A PBF-509 és a PDR001 vizsgálata előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél (AdenONCO)
A PBF-509 egyetlen ágens és a PDR001 kombinációs I/Ib fázisú vizsgálata fejlett NSCLC-ben szenvedő betegek számára
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A PBF-509 és a PDR001 plusz PBF-509 kombinált kezelésének egyetlen intézményes fázisú I/Ib (dózisemelés plusz expanzió) klinikai vizsgálata Kelet-Kooperatív Onkológiai Csoportban (ECOG) 0-1, immunterápiában még nem részesült és előkezelt, előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegben. a kombináció biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatékonyságának értékelése céljából elvégzik.
A javasolt I. fázisú próba fő célkitűzései a következők:
I. fázisú dózisemelés:
- A PBF-509 biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása az I. fázisú dóziseszkalációs kísérlet során
- Határozza meg a PBF-509 farmakokinetikai profilját
- Határozza meg a PBF-509 biztonsági profilját
1. fázisú dóziskiterjesztés:
• A PBF-509 biztonságosságának és tolerálhatóságának további meghatározása az ajánlott fázis II dózisban (RP2D)
Fázis Ib dóziseszkaláció:
- A PBF-509 dóziskorlátozó toxicitásának (DLT), maximális tolerált dózisának (MTD) és ajánlott fázis II. dózisának (RP2D) meghatározása a PDR001-gyel kombinálva
- A PBF-509 farmakokinetikájának (PK) meghatározása PDR001-gyel kombinálva
Bővítési fázis:
- A PBF-509 biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása PDR001-gyel kombinálva az RP2D-n, mind immunterápiás kezelésben nem részesült, mind előkezelt, előrehaladott NSCLC esetén
- A PBF-509 válaszarányának (ORR) értékelése PDR001-gyel kombinálva, az RP2D-n, mind immunterápiával nem kezelt, mind előkezelt, előrehaladott NSCLC esetén
- A PBF-509 progressziómentes (PFS) és teljes túlélése (OS) értékelése PDR001-gyel kombinálva, az RP2D-n, mind immunterápiával nem kezelt, mind előkezelt, előrehaladott NSCLC esetén
- A PBF-509 farmakokinetikájának (PK) meghatározása PDR001-gyel kombinálva
Korrelatív (feltáró) tanulmányok:
- A PBF-509 biológiai aktivitásának értékelése önmagában és a PDR001-gyel kombinálva a lehetséges farmakodinámiás (PD) biomarkerek felmérésével előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek tumorbiopsziás mintáiban
- Más immunellenőrző pontok gének kezelés előtti vagy kezelés közbeni expressziójának összefüggésének meghatározása a PBF-509 egyszeres ágenssel és a kettős immungátló (PDR001+ PBF-509) kezeléssel szemben.
- Határozza meg a PDR001 farmakokinetikáját a PBF-509-cel kombinálva
Az I. és Ib. fázisú dózisemelés a standard 3+3 dózisemelési módszerrel történik. A PBF-509 és a PDR001 farmakokinetikai (PK) adatait kapjuk.
Az Ib fázisú dóziskiterjesztés 2 független immunterápiás csoportból fog állni, akik még nem részesültek immunterápiában és nem részesültek előzetesen (korábbi immunkontroll-gátlók; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és/vagy kombinációk). Farmakodinámiás (PD) adatokat kapunk a potenciális biomarker elemzéshez, kezelés előtti és kezelés közbeni tumorbiopsziával.
Betegek száma:
I. fázis Dózisemelés és biztonságosság-bővítés: 15-18 beteget kezelnek egyszeri PBF-509-cel a fokozás során, és legfeljebb 20 beteget lehet kezelni az RP2D-n biztonsági bővítő csoportként.
Ib fázis Dózisemelés: 15-24 beteget kezelnek
A bevont betegek specifikus száma attól függően változik, hogy szükség lehet-e további betegekre az emelési időszakban, ha dóziscsökkentési csoportokat vagy közbenső dózisokat vesznek fel, vagy ha egy dóziseszkalációs kohorsz kibővül.
Ib. fázisú dózisbővítés: csoportonként 20 beteget vesznek fel, összesen 40 beteget. 10-15%-os jogosultságot/szűrési sikertelenséget feltételezve legfeljebb 50 beteget vesznek fel.
Biztonsági értékelések:
A maximális tolerált dózis (MTD) értékelése a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) értékelhető populációján fog alapulni, amely magában foglalja a vizsgálat dózis-eszkalációs részébe bevont összes olyan beteget, aki a protokollhoz rendelt PDR001 és PBF-509 kezelést kap. és végezze el a biztonsági nyomon követést a DLT-értékelési időszakon keresztül, vagy tapasztaljon DLT-t a DLT-értékelési időszak alatt.
A biztonsági értékelés a kezelt populáción fog alapulni, amely magában foglalja az összes olyan beteget, aki bármilyen adag vizsgálati készítményt kap, és magában foglalja a nemkívánatos eseményeket (AE), a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE), a laboratóriumi értékeléseket és az elektrokardiogram (EKG) eredményeit.
A nemkívánatos eseményeket a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) v4.03 szerint osztályozzák, és szervrendszerenként és preferált kategóriánként írják le a Szabályozási Tevékenységek Orvosi Szótárának (MedDRA) segítségével. Az NCI CTCAE v4.03 szerinti toxicitási fokozatú, klinikailag releváns laboratóriumi eltérések származtatása és összefoglalása történik meg.
Hatékonysági értékelések:
A hatásossági elemzés a kezelt populáción fog alapulni, amely magában foglalja az összes olyan beteget, aki bármelyik vizsgálati készítményből bármilyen adagot kapott. A következő hatékonysági végpontokat elemezzük:
- Az objektív válaszarány (ORR) a megerősített teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) a szilárd daganatok módosított válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 alapján. A betegség-ellenőrzési arány (DCR) a módosított RECIST v1.1-en alapuló CR, PR vagy stabil betegség (SD) definíciója.
- A válasz időtartama (DoR) az objektív válasz (OR) első dokumentálásától a betegség első dokumentált progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkezett haláláig terjedő időtartam, amelyik előbb bekövetkezik.
- A progressziómentes túlélést (PFS) a kezelés kezdetétől a betegség progressziójának vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás dokumentálásáig mérik, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
- A teljes túlélést (OS) a PDR001 és PBF-509 kezelés kezdetétől a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt időként határozzák meg.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Egyesült Államok, 33612
- H.Lee Moffitt Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A betegeknél előrehaladott/metasztatikus NSCLC szövettani vagy citológiai diagnózissal kell rendelkezniük. Azok számára, akiknek vegyes szövettanuk van, egy domináns szövettannak kell lennie.
- A betegeknek korábban legalább egy terápiás sort kell kapniuk betegségükre
- EGFR-mutáció 19-es exon delécióval vagy L858R mutáció (21-es exon) vagy ALK-átrendeződés pozitív, a TKI-kezelést megelőzően sikertelennek kellett lennie
- Képes, hajlandó írásbeli hozzájárulást adni a rendelkezésre álló archív daganatmintákhoz (nem kötelező) és tumorbiopsziához a protokollterápia előtt és alatt (kötelező).
- Korábbi immunterápia megengedett (korábbi immunkontroll-gátlók; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és/vagy kombinációk), kivéve az IB fázisú dóziskiterjesztés immunterápiás naiv csoportjába beírt betegeket.
- Mérhető betegség, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) hagyományos technikákkal >20 mm-nél vagy 10 mm-nél nagyobb méretben. spirális számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat, mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy tolómérő klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 13. szakaszt.
- írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély a vizsgálati alanytól a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
- 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0-1
- Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés
- A női betegeknek vagy nem reproduktív potenciálúnak kell lenniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 éves vagy 1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY teljes méheltávolítás, VAGY bilaterális petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő női betegek bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
- A fogamzóképes korú nőknek, akik fiziológiásan teherbe eshetnek, 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
- Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
Kizárási kritériumok:
- Tünetekkel járó és/vagy kezeletlen agyi metasztázisok
- Terhesség vagy szoptatás
- Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a beteg azon képességét, hogy vizsgálati kezelésben részesüljön.
- Más rákellenes jóváhagyott vagy vizsgálati szerek egyidejű alkalmazása nem megengedett.
- Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: Vitiligo-ban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 éven belül), nincsenek kizárva.
- Korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben vagy a jelen protokoll 7.2. szakaszában meghatározottak szerint
- A szisztémás szteroidokat ≥ 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékűt kapó betegek
- A dohányzást (cigaretta, szivar vagy pipa) fel kell függeszteni legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt; Dohányzás abbahagyására szolgáló termékek (transzdermális nikotin tapasz vagy rágógumi használható)
- Erős CYP1A2 inhibitorok vagy mérsékelt induktorok egyidejű alkalmazása nem megengedett; a kezelést legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: PBF-509_80 mg
|
PBF-509: 80 mg, PO, naponta kétszer (BID)
|
|
Kísérleti: PBF-509_160 mg
|
PBF-509: 160 mg, PO, naponta kétszer (BID)
|
|
Kísérleti: PBF-509_320 mg
|
PBF-509: 320 mg, PO, naponta kétszer (BID)
|
|
Kísérleti: PBF-509_640 mg
|
PBF-509: 640 mg, PO, naponta kétszer (BID)
|
|
Kísérleti: PBF509_160 mg +PDR001
|
1. gyógyszer: PDR001 intravénásan beadva.
2. gyógyszer: PBF-509 orálisan beadva
|
|
Kísérleti: PBF509_320 mg+PDR001
|
1. gyógyszer: PDR001 intravénásan beadva.
2. gyógyszer: PBF-509 orálisan beadva
|
|
Kísérleti: PBF509_640 mg +PDR001
|
1. gyógyszer: PDR001 intravénásan beadva.
2. gyógyszer: PBF-509 orálisan beadva
|
|
Kísérleti: RP2D (PBF-509+PDR001)_immunnaív
Az immunterápiában még nem részesült betegeket a vizsgálat Ib fázisában, a dózisemelési szakaszban korábban meghatározott RP2D kombinációval kezelik.
|
1. gyógyszer: PDR001 intravénásan beadva.
2. gyógyszer: PBF509 orálisan beadva
|
|
Kísérleti: RP2D (PBF-509+PDR001)_immun kezelt
A korábban immunterápiával (korábbi immunkontroll-gátlók; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és/vagy kombinációk) kezelt betegeket az Ib fázisban, dózisemelési szakaszban korábban meghatározott RP2D kombinációval kezelik. a tárgyalásról.
|
1. gyógyszer: PDR001 intravénásan beadva.
2. gyógyszer: PBF509 orálisan beadva
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A PBF-509 maximális tolerált dózisa (MTD) önmagában
Időkeret: 28 nap
|
Az MTD értékelés a DLT értékelhető populáción fog alapulni, amely magában foglalja az összes olyan beteget, aki a vizsgálat dóziseszkalációs részében részt vesz, és aki a protokollhoz rendelt PBF-509 kezelést kapja, és elvégzi a biztonsági követést a DLT értékelési időszakon keresztül, vagy tapasztaljon DLT-t a DLT-értékelési időszak alatt.
|
28 nap
|
|
A kombinált (PBF-509+PDR001) kezelés maximális tolerált dózisa (MTD)
Időkeret: 56 nap
|
Az MTD értékelés a DLT értékelhető populáción fog alapulni, amely magában foglalja az összes olyan beteget, aki a vizsgálat dóziseszkalációs részében részt vesz, és aki a protokollhoz rendelt PDR001 és PBF-509 kezelést kap, és a biztonsági nyomon követést a DLT értékelésen keresztül végzi el. időszakban, vagy tapasztalt DLT-t a DLT-értékelési időszak alatt.
|
56 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A PBF-509 csúcskoncentrációjához szükséges idő a plazmában "Tmax"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. A PBF-509 orális beadása után a betegek plazmamintáiban a maximális "PBF-509" koncentráció eléréséhez szükséges idő (percekben). |
8 nap
|
|
A PBF-509 csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges idő a plazmában "Tmax,ss" egyensúlyi állapotban
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez az idő (percekben), amíg eléri a maximális "PBF-509" koncentrációt a betegek plazmamintáiban az adagolási intervallumban egyensúlyi állapotban. |
8 nap
|
|
PBF-509 csúcskoncentráció a plazmában "Cmax"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a PBF-509 beadás után megfigyelt maximális plazmakoncentrációjában (ng/ml) fog állni. |
8 nap
|
|
A PBF-509 csúcskoncentrációja a plazmában egyensúlyi állapotban "Cmax,ss"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a PBF-509 maximális plazmakoncentrációjából (ng/ml) áll majd, amelyet egyensúlyi állapotban az adagolási intervallum alatt figyeltek meg. |
8 nap
|
|
A PBF-509 plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a végtelen időig "AUC(0-inf)"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a koncentráció-idő görbe alatti területből áll, nullától ∞-ig, a terminális fázis extrapolálásával. Az "AUC(0-inf)" mennyiség·idő/térfogat egységekben lesz megadva |
8 nap
|
|
A PBF-509 plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület 't' időpontig "AUC(0-t)"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a koncentráció-idő görbe alatti területből áll, nullától egy meghatározott t időpontig. Az "AUC(0-t)" mennyiség·idő/térfogat egységekben lesz megadva. |
8 nap
|
|
A PBF-509 plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az "AUC(0-τ)" adagolási intervallum alatt
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez az adagolási intervallum alatti koncentráció-idő görbe alatti területből áll. Az "AUC(0-τ)" mennyiség·idő/térfogat egységekben lesz megadva. |
8 nap
|
|
A PBF-509 felezési ideje a plazmában "t½"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a PBF-509 terminális felezési idejéből áll a plazmában. "t½" órákban (h) adható meg |
8 nap
|
|
PBF-509 látszólagos eloszlási térfogata extravaszkuláris beadást követően "Vd/F"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez az orális/extravascularis beadást követő terminális fázis látszólagos eloszlási térfogata. A „Vd/F” térfogat vagy térfogat/kg egységben kerül megadásra. |
8 nap
|
|
PBF-509 teljes test clearance extravascularis beadást követően "Cl/F"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a gyógyszer látszólagos teljes plazma vagy szérum clearance-éből áll majd orális beadás után. A „Cl/F” térfogat/idő vagy térfogat/idő/kg egységekben lesz megadva. |
8 nap
|
|
A PBF 509 akkumulációs index "Rac"
Időkeret: 8 nap
|
A paramétert a gyógyszer beadása utáni 1. és 8. napon vett plazmamintákból számítják ki. Ez a Cmax,ss egyensúlyi állapotban és az egyszeri adagolás utáni Cmax alapján számított akkumulációs arányból áll. |
8 nap
|
|
Hatékonyság az objektív válaszaránnyal (ORR) mérve
Időkeret: 3 év
|
ORR: Ebben a tanulmányban a választ és a progressziót az új nemzetközi kritériumok alapján értékeljük, amelyeket a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) irányelv (1.1-es verzió) javasolt. Az ORR a megerősített teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) a módosított RECIST v1.1 alapján. |
3 év
|
|
Hatékonyság a betegség elleni küzdelem arányával (DCR) mérve
Időkeret: 3 év
|
A betegség-ellenőrzési arány (DCR) becslése a következő változók figyelembevételével történik: Teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) és stabil betegség (SD), amint azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) irányelv (1.1-es verzió) írja le. Ezeket a változókat képalkotó kiértékelési módszerek, például mellkasröntgen, hagyományos számítógépes tomográfia (CT) és mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján értékelik, amelyeket 28 napos beadási ciklusonként végeznek el. |
3 év
|
|
A hatásosság a válasz időtartamával (DoR) mérve
Időkeret: 3 év
|
A válasz időtartama (DoR) az OR első dokumentálásától a betegség első dokumentált progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező haláláig terjedő időtartam, amelyik előbb bekövetkezik.
|
3 év
|
|
A progressziómentes túlélés (PFS) által mért hatékonyság
Időkeret: 3 év
|
A progressziómentes túlélést (PFS) a kezelés kezdetétől a betegség progressziójának vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás dokumentálásáig mérik, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Azon alanyok esetében, akik életben vannak és progressziótól mentesek az elemzéshez szükséges adatok leválasztásának időpontjában, a PFS-t az utolsó daganatfelmérés időpontjában cenzúrázzák.
|
3 év
|
|
Teljes túlélés (OS) alapján mért hatékonyság
Időkeret: 3 év
|
A teljes túlélést (OS) a kezelés kezdetétől a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt időként határozzák meg.
|
3 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Alberto Chiappori, MD, Moffitt Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
- Randomized, Double Blind, Placebo Controlled "first in-human" Study to Assess the Safety and Tolerability of Single Ascending Oral Doses of PBF-509 in Male Healthy Volunteers"
- Randomized, double blind, placebo controlled, parallel groups study to assess the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of PBF-509 (80 mg, 160 mg and 240 mg) after multiple oral doses" in healthy volunteers"
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Légúti betegségek
- Neoplazmák
- Tüdőbetegségek
- Neoplazmák webhelyenként
- Légúti neoplazmák
- Mellkasi neoplazmák
- Karcinóma, bronchogén
- Bronchiális neoplazmák
- Tüdő neoplazmák
- Karcinóma, nem kissejtes tüdő
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Antineoplasztikus szerek
- Immunellenőrzőpont-gátlók
- Spartalizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- MC18321
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .