Forsøg med PBF-509 og PDR001 hos patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (AdenONCO)

Et enkelt institutions fase I/Ib (dosiseskalering plus udvidelse) klinisk forsøg med PBF-509 og kombinationsbehandling af PDR001 plus PBF-509 i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 patienter med immunterapi naive og forbehandlet, fremskreden eller metastatisk NSCLC vil blive udført for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effektivitet af kombinationen.

Hovedformålene med det foreslåede fase I-forsøg vil være:

Fase I dosiseskalering:

• For at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PBF-509 under et fase I dosiseskaleringsforsøg
• Bestem den farmakokinetiske profil af PBF-509
• Bestem sikkerhedsprofilen for PBF-509

Fase 1 dosisudvidelse:

• For yderligere at bestemme sikkerhed og tolerabilitet af PBF-509 ved den anbefalede fase II-dosis (RP2D)

Fase Ib dosiseskalering:

• For at bestemme dosisbegrænsende toksiciteter (DLT), maksimal tolereret dosis (MTD) og anbefalet fase II dosis (RP2D) af PBF-509 i kombination med PDR001
• For at bestemme farmakokinetikken (PK) af PBF-509 i kombination med PDR001

Fase Ib-udvidelse:

• For at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PBF-509 i kombination med PDR001, ved RP2D, i både immunterapi naiv og forbehandlet avanceret NSCLC
• At evaluere responsraten (ORR) af PBF-509 i kombination med PDR001, ved RP2D, i både immunterapi-naiv og forbehandlet avanceret NSCLC
• At evaluere den progressionsfrie (PFS) og den samlede overlevelse (OS) af PBF-509 i kombination med PDR001 ved RP2D i både immunterapi-naiv og forbehandlet avanceret NSCLC
• For at bestemme farmakokinetikken (PK) af PBF-509 i kombination med PDR001

Korrelative (søgende) undersøgelser:

• At evaluere den biologiske aktivitet af PBF-509 alene og i kombination med PDR001 ved vurdering af potentielle farmakodynamiske (PD) biomarkører i tumorbiopsiprøver fra patienter med fremskreden NSCLC
• For at bestemme associering af præ- eller under-behandlingsekspression af andre immuncheckpoint-gener med resistens over for enkeltmiddel PBF-509 og dobbelt immunhæmmende (PDR001+ PBF-509) behandling.
• Bestem farmakokinetikken af ​​PDR001 i kombination med PBF-509

Fase I- og fase Ib-dosiseskaleringerne vil blive udført ved brug af standard 3+3-dosisoptrapningsmetoden. Farmakokinetiske (PK) data vil blive indhentet for PBF-509 og PDR001.

Fase Ib-dosisudvidelsen vil bestå af 2 uafhængige grupper af immunterapi-naive og forbehandlede (tidligere immuncheckpoint-hæmmere; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og/eller kombinationer) patienter. Farmakodynamiske (PD) data vil blive indhentet til potentiel biomarkøranalyse med tumorbiopsier før og under behandling.

Antal patienter:

Fase I Dosiseskalering og sikkerhedsudvidelse: 15-18 patienter vil blive behandlet med enkeltmiddel PBF-509 i eskalering, og op til 20 patienter kan behandles på RP2D som en sikkerhedsudvidelsesgruppe.

Fase Ib Dosiseskalering: 15-24 patienter vil blive behandlet

Det specifikke antal patienter, der indskrives, vil variere afhængigt af, om der kan være behov for yderligere patienter i eskaleringsperioden, hvis dosisdeeskaleringskohorter eller mellemdoser er indskrevet, eller når en dosis-eskaleringskohorte udvides.

Fase Ib dosisudvidelse: 20 patienter pr. gruppe vil blive tilmeldt i alt 40 patienter. Forudsat at 10-15 % berettigelse/skærmfejl vil blive tilmeldt maksimalt 50 patienter.

Sikkerhedsvurderinger:

Evalueringen af ​​den maksimalt tolererede dosis (MTD) vil være baseret på den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) Evaluable Population, som omfatter alle patienter, der er inkluderet i dosis-eskaleringsdelen af ​​forsøget, og som modtager den protokoltildelte behandling med PDR001 og PBF-509 og fuldfør sikkerhedsopfølgningen gennem DLT-evalueringsperioden, eller oplev en DLT i DLT-evalueringsperioden.

Sikkerhedsevalueringen vil være baseret på den behandlede population, som omfatter alle patienter, der modtager en hvilken som helst dosis af forsøgsprodukt, og vil omfatte bivirkninger (AE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er), laboratorieevalueringer og elektrokardiogram (EKG) resultater.

AE'er vil blive bedømt i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 og beskrevet efter systemorganklasse og foretrukket temperatur ved hjælp af Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Klinisk relevante laboratorieabnormaliteter med toksicitetsgrader i henhold til NCI CTCAE v4.03 vil blive udledt og opsummeret.

Effektvurderinger:

Effektanalysen vil være baseret på den behandlede population, som omfatter alle patienter, der modtager en hvilken som helst dosis af et af forsøgsprodukterne. Følgende effekt-endepunkter vil blive analyseret:

1. Objektiv responsrate (ORR) er defineret som bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) baseret på modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1. Disease Control Rate (DCR) er defineret som CR, PR eller stabil sygdom (SD) baseret på modificeret RECIST v1.1.
2. Varighed af respons (DoR) er defineret som varigheden fra den første dokumentation af objektiv respons (OR) til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først.
3. Progressionsfri overlevelse (PFS) vil blive målt fra behandlingsstart og indtil dokumentation for sygdomsprogression eller død på grund af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først.
4. Samlet overlevelse (OS) vil blive bestemt som tiden fra start af behandling med PDR001 og PBF-509 til dødsfald på grund af enhver årsag