Försök med PBF-509 och PDR001 hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (AdenONCO)

En enda institution fas I/Ib (dosupptrappning plus expansion) klinisk prövning av PBF-509 och kombinationsbehandling av PDR001 plus PBF-509 i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 patienter med immunterapinaiva och förbehandlade, avancerad eller metastaserande NSCLC kommer att utföras för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och preliminär effekt av kombinationen.

Huvudsyftet med den föreslagna fas I-studien kommer att vara:

Fas I dosökning:

• För att fastställa säkerheten och toleransen för PBF-509 under en fas I-dosupptrappningsstudie
• Bestäm den farmakokinetiska profilen för PBF-509
• Bestäm säkerhetsprofilen för PBF-509

Fas 1 Dosexpansion:

• För att ytterligare fastställa säkerhet och tolerabilitet för PBF-509 vid den rekommenderade fas II-dosen (RP2D)

Fas Ib Doseskalering:

• För att bestämma dosbegränsande toxiciteter (DLT), maximal tolererad dos (MTD) och rekommenderad fas II-dos (RP2D) av PBF-509 i kombination med PDR001
• För att bestämma farmakokinetiken (PK) för PBF-509 i kombination med PDR001

Fas Ib-expansion:

• För att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för PBF-509 i kombination med PDR001, vid RP2D, i både immunterapinaiva och förbehandlade avancerad NSCLC
• För att utvärdera svarsfrekvensen (ORR) för PBF-509 i kombination med PDR001, vid RP2D, i både immunterapinaiva och förbehandlade avancerad NSCLC
• För att utvärdera den progressionsfria (PFS) och totala överlevnaden (OS) av PBF-509 i kombination med PDR001, vid RP2D, i både immunterapinaiva och förbehandlade avancerad NSCLC
• För att bestämma farmakokinetiken (PK) för PBF-509 i kombination med PDR001

Korrelativa (utforskande) studier:

• Att utvärdera den biologiska aktiviteten av PBF-509 enbart och i kombination med PDR001 genom bedömning av potentiella farmakodynamiska (PD) biomarkörer i tumörbiopsiprover från patienter med avancerad NSCLC
• För att bestämma associering av uttryck före eller under behandling av andra immunkontrollpunkters gener med resistens mot singelmedel PBF-509 och dubbel immunhämmande (PDR001+ PBF-509) behandling.
• Bestäm farmakokinetiken för PDR001 i kombination med PBF-509

Doseskaleringarna för fas I och fas Ib kommer att utföras med hjälp av standardmetoden för 3+3 dosökningar. Farmakokinetiska (PK) data kommer att erhållas för PBF-509 och PDR001.

Fas Ib-dosexpansionen kommer att bestå av 2 oberoende grupper av immunterapinaiva och förbehandlade (tidigare immunkontrollpunktshämmare; anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 och/eller kombinationer) patienter. Farmakodynamiska (PD) data kommer att erhållas för potentiell biomarköranalys med tumörbiopsier före och under behandling.

Antal patienter:

Fas I Doseskalering och säkerhetsexpansion: 15-18 patienter kommer att behandlas med singelmedel PBF-509 i eskalering och upp till 20 patienter kan behandlas på RP2D som en säkerhetsexpansionsgrupp.

Fas Ib Dosökning: 15-24 patienter kommer att behandlas

Det specifika antalet inskrivna patienter kommer att variera beroende på om ytterligare patienter kan behövas under upptrappningsperioden om dosdeskaleringskohorter eller mellandoser skrivs in, eller när en dosupptrappningskohort utökas.

Fas Ib Dosexpansion: 20 patienter per grupp kommer att registreras för totalt 40 patienter. Förutsatt att 10-15 % valbarhet/skärmmisslyckanden kommer att registreras för maximalt 50 patienter.

Säkerhetsbedömningar:

Utvärderingen av den maximala tolererade dosen (MTD) kommer att baseras på den dosbegränsande toxiciteten (DLT) Evaluable Population som inkluderar alla patienter som ingår i dosökningsdelen av studien och som får den protokolltilldelade behandlingen med PDR001 och PBF-509 och slutföra säkerhetsuppföljningen genom DLT-utvärderingsperioden, eller upplev en DLT under DLT-utvärderingsperioden.

Säkerhetsutvärderingen kommer att baseras på den behandlade populationen, som inkluderar alla patienter som får någon dos av prövningsprodukten, och kommer att inkludera biverkningar (AE), allvarliga biverkningar (SAE), laboratorieutvärderingar och elektrokardiogram (EKG) resultat.

AE kommer att graderas enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 och beskrivas efter systemorganklass och föredraget tillfälle med hjälp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Kliniskt relevanta laboratorieavvikelser med toxicitetsgrader enligt NCI CTCAE v4.03 kommer att härledas och sammanfattas.

Effektbedömningar:

Effektanalysen kommer att baseras på den behandlade populationen som inkluderar alla patienter som får någon dos av endera prövningsprodukten. Följande effektmått kommer att analyseras:

1. Objektiv svarsfrekvens (ORR) definieras som bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) baserat på modifierade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) v1.1. Disease Control Rate (DCR) definieras som CR, PR eller stabil sjukdom (SD) baserat på modifierad RECIST v1.1.
2. Duration of response (DoR) definieras som varaktigheten från den första dokumentationen av objektiv respons (OR) till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller dödsfall på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först.
3. Progressionsfri överlevnad (PFS) kommer att mätas från behandlingsstart tills dokumentation av sjukdomsprogression eller dödsfall på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först.
4. Total överlevnad (OS) kommer att bestämmas som tiden från början av behandlingen med PDR001 och PBF-509 tills döden på grund av någon orsak