胰岛素抵抗和轻度认知障碍 (IRMCI) 研究 (IRMCI)

一般介绍 在本试验中，要研究的药物是二甲双胍。 它是一种胰岛素增敏双胍，长期以来一直被安全地用作 II 型糖尿病患者的有效抗糖尿病药物。

研究目的的基本原理 痴呆症是一种由多种病因引起的临床综合征，其中阿尔茨海默病 (AD) 和血管性痴呆 (VaD) 是最常见的两种。 痴呆症代表认知障碍综合征谱的晚期阶段，这是一种与年龄相关的神经退行性疾病，包括与衰老相关的认知障碍（又名与年龄相关的记忆障碍或受试者记忆障碍，即没有其他认知问题的记忆丧失并且在给定的正常范围内该人的年龄）和轻度认知障碍（MCI），这是一种临床实体，包括记忆和认知障碍，但没有达到痴呆诊断阈值标准的显着功能障碍。 值得注意的是，MCI 被认为是痴呆的前驱状态，会增加随后发展为痴呆的风险。

MCI 可分为两大类：(1) 遗忘性 MCI 和 (2) 非遗忘性 MCI。 每个 MCI 亚型都可以根据假定的病因进一步分类：退行性；血管;精神病;或创伤。

1. 遗忘性 MCI（aMCI，显着的记忆障碍，在其他认知领域可能有轻度障碍），
2. 非遗忘性 MCI（非 aMCI，其中记忆在很大程度上不受影响，但认知和行为功能的其他领域受损）。

目前批准用于 AD 的可用药物（抗胆碱酯酶和美金刚）疗效有限，并且不会改变疾病的病理生理学基础或疾病进展。 监管机构目前没有批准专门用于治疗 MCI 的药物。 由于当疾病发展到晚期时治疗效果较差，处于疾病早期阶段的 MCI 患者可能更适合进行临床试验。 基于神经病理学的“临床非痴呆”个体研究显示血管和 AD 类型病理学的高负担。 因此，MCI 可能是基于病理学的临床前或早期临床阶段的痴呆症，很可能会发展为 AD 或 VaD，因此是治疗干预的适当的痴呆前综合症。

血管相关的风险因素。 最新的先前研究充分支持血管相关危险因素在 AD 和 VaD 的病因学中的极其重要的作用。 因为血管相关的危险因素是可以治疗的，所以应该可以预防、推迟或减轻 VaD 和 AD（在一定程度上由于其病因对血管的贡献）。 与痴呆和认知能力下降相关的血管因素和相关因素包括糖尿病和胰岛素抵抗、高血压 (BP) 和高血压、总胆固醇和其他脂质参数、体重指数 (BMI) 和肥胖以及代谢综合征。大都会）。 MetS 是一组与中心性肥胖相关的心血管危险因素，包括葡萄糖代谢受损、血脂异常和高血压，后者与 2 型糖尿病 (T2DM) 和冠状动脉疾病 (CAD) 的风险增加有关。 MetS 已被证明与痴呆前综合症的风险增加有关，包括与年龄相关的认知能力下降、MCI 和 VaD，尽管与 AD 相关的混合发现。 胰岛素抵抗被广泛认为在 MetS 的病理生理机制中起着核心作用。 因此，以降低胰岛素抵抗为目标的生活方式和治疗干预是一种很有前途的 MCI 治疗选择，旨在减缓认知能力下降并预防或延缓 AD 和/或 VaD 导致的痴呆进展）。

胰岛素抵抗在 MCI 和痴呆中的作用 胰岛素和胰岛素抵抗在中枢神经系统和与年龄相关的神经退行性疾病的发展中起着重要的作用和作用，包括葡萄糖代谢、血管功能、突触维持、β-淀粉样蛋白调节和 tau磷酸化。 胰岛素被转运穿过血脑屏障，大脑胰岛素受体选择性地定位于关键大脑区域，例如海马体、内嗅皮质和额叶皮质，在这些区域它在调节重要神经递质水平、突触可塑性、学习能力方面发挥直接作用和记忆。 胰岛素还被证明可以调节 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的代谢，后者是淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的组成部分，是 AD 的神经病理学标志。 外周高胰岛素血症会促进氧化应激、蛋白质糖基化和脑缺血，并通过竞争胰岛素降解酶 (IDE) 损害大脑中淀粉样蛋白 β 的清除。

糖尿病患者更容易表现出认知功能受损、认知能力下降以及患阿尔茨海默病或血管性痴呆的风险显着增加。 基于人群的研究也表明，高血糖和胰岛素抵抗 (IR) 与老年人的认知功能差有关。 与正常健康对照者相比，糖尿病患者和胰岛素抵抗增加的患者的海马体体积更小。 有几种机制可能可以解释 T2D 中认知障碍风险的增加。 上述胰岛素抵抗已被证明在 2 型糖尿病 (T2D) 患者的认知障碍中发挥直接作用。 此外，慢性高血糖已被证明与脑血流量减少、葡萄糖跨血脑屏障转运减少、脑葡萄糖代谢减少和内皮损伤引起的微血管变化有关。 最后，与 IR 和 T2D 密切相关的代谢和血管危险因素，如血脂异常和高血压，已被证明可以预测脑血管疾病、认知能力下降和痴呆。

降低胰岛素抵抗 最近的数据支持开发靶向胰岛素通路的疗法，尤其是降低胰岛素抵抗作为 AD 的潜在治疗方法。 胰岛素给药减少了细胞培养中 β-淀粉样蛋白肽的神经元积累和毒性 β-淀粉样蛋白衍生的可扩散配体的突触结合；它可以改善啮齿类动物的认知能力，据报道还可以改善早期 AD 患者的认知能力。 据报道，胰岛素增敏剂如过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ) 可提高胰岛素敏感性、减少炎症并抑制 A-β 刺激的促炎产物分泌。

罗格列酮是一种噻唑烷二酮，可刺激 PPAR-γ，并已显示可抑制 β-淀粉样蛋白的产生。 这种胰岛素增敏剂被用作有效治疗和预防糖尿病的口服药物（文迪雅）。 然而，最近对心血管死亡率增加的担忧限制了它在糖尿病患者中的使用。

初步报告表明，罗格列酮是治疗 AD 的一种有前途的药物。 临床前动物研究和一些初步临床研究报告了对认知功能的积极影响。 然而，这些发现随后并未被轻度至中度 AD 患者的 III 期试验证实。

关于 AD 治疗试验的越来越多的共识是，它们可能在疾病过程中进行得太晚而无法发挥作用。

然而，大量数据强烈支持潜在代谢发病机制在 AD 和 VaD 中的核心作用。 改变胰岛素敏感性的药物仍然是非常值得进一步研究的治疗选择。 由于罗格列酮是多药耐药基因产物通透性糖蛋白的底物，它可能不具有高穿透血脑屏障的能力。

然而，二甲双胍是一种胰岛素增敏双胍，长期以来一直被安全地用作 T2D 患者的有效抗糖尿病药物，并且是唯一一种已被最终证明可以预防糖尿病心血管并发症的抗糖尿病药物。 已表明二甲双胍明显地穿过血脑屏障，在大脑中蓄积并直接作用于中枢神经系统。

二甲双胍作用的一个主要机制是激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，它在细胞能量稳态、胰岛素信号传导以及葡萄糖和脂肪的代谢中起着关键作用。 AMP 活化蛋白激酶的激活和二甲双胍的抗炎作用已被证明不仅发生在外周组织中，也发生在大脑中。

迄今为止，还没有关于二甲双胍治疗对糖尿病患者认知结果影响的公开报道。 最近，研究人员完成了一项针对老年糖尿病患者的 4 年随访研究，发现长期使用二甲双胍 ≥ 6 年与较低的认知障碍风险前瞻性相关。

二甲双胍是双胍类口服抗糖尿病药。 它是治疗 2 型糖尿病，尤其是超重和肥胖人群的首选一线药物。

在该试验中，二甲双胍的剂量方案仅为 250 毫克，每天三次（从每天一次 250 毫克的起始剂量每周向上滴定）。 尽管其耐受性已得到充分证明，但这种建议的每周增量剂量旨在进一步减少第一次服用二甲双胍的未用药糖尿病患者可能产生的副作用。

假设 通过饮食调整和锻炼降低胰岛素抵抗的新策略与常用的安全抗糖尿病药物二甲双胍相结合，可能有助于减缓认知能力下降和痴呆。

研究人群 使用中国患者，因为这项拟议的临床试验建立在我们正在进行的新加坡纵向老化研究 (SLAS) 研究的基础上，并且还使用了我们正在进行的仅使用中国患者的患者。

将从社区和初级保健诊所确定并招募 360 名患有前驱糖尿病或患有 MCI 的糖尿病的中国患者：

1. 新加坡纵向老化研究 (SLAS)：东南地区的 SLAS-1 队列和西南地区的 SLAS-2 队列。
2. 马林百列综合诊所和芽笼综合诊所。

研究设计摘要 对超重或肥胖的糖尿病前期老年患者 (IRMCI-1) 或未经治疗的 2 型糖尿病 (IRMCI-2) 老年患者进行为期 24 个月的随机对照平行组研究（IRMCI 研究），所有患者均患有遗忘性 MCI 或非遗忘性多域 MCI，将在载脂蛋白 E4 (ApoE4) 阳性和 ApoE4 阴性层中随机分配到：

1. IRMCI-1（糖尿病前期患者）：主动干预（强化生活方式改变）或对照组（标准生活方式建议）。
2. IRMCI-2（糖尿病患者）：主动干预（强化生活方式改变）加二甲双胍（格华止，250mg，每日三次）或对照组（标准生活方式建议）。

认知筛查和诊断评估使用简易精神状态检查 (MMSE) 和蒙特利尔认知评估量表 (MoCA) 以及综合神经心理学测试组合进行，该测试组合将评估多个认知领域（记忆、故事记忆、语言、执行功能、视觉空间和构造能力和注意力。）

年龄和教育调整后 MMSE<26 或 MOCA<26 或记忆和非记忆域测试分数低于年龄教育调整标准 1.0 标准差 (SD) 或更高的受试者通过临床痴呆评级 (CDR) 进行评估规模。 CDR 总体评分为 0.5 且方框总和≥3 或总体评分≥1（表示痴呆症）的受试者接受结构化临床评估，包括神经病学检查、实验室检查以及由神经学家和精神病学家组成的专家小组进行最终审查，以进行最终诊断根据已经建立的用于评估和诊断 MCI 和痴呆症的标准 SLAS 协议，MCI 的分类和子分类。

随机化：受试者将被分成 2 组，即 (1) 糖尿病前期和 (2) 糖尿病。 这 2 个组中的每一个都将以 APOE 4 等位基因作为分层因子进行分层。 .

因此，糖尿病前期组将类似地分为 (B) 糖尿病前期-APOE4+ 和 (A) 糖尿病前期-APOE4-。

因此，糖尿病组将分为 (D) 糖尿病-APOE4+ 和 (C) 糖尿病-APOE4-。

这四组 (A)、(B)、(C) 和 (D) 中的每一组都将拥有由 NUS 研究员使用 SAS 计算机程序生成的 360 个随机数的单独列表。 这些 360 x 4 数字中的每一个都将单独密封在信封中，这些信封将被连续编号和使用（每组从 0001 到 0360）。

受试者的糖尿病/糖尿病前期状态和 APOE4+ 或-状态将使用现有和基线实验室测试确定。 然后他们将被相应地分配到适当的组 [即 (A)、(B)、(C) 和 (D)]。 然后，训练有素的护士将使用在连续分配的密封信封中确定的治疗分配，将受试者分配到治疗组和对照组。 .

不会有任何盲法，因为这是一项开放标签的随机对照试验。