Onderzoek naar insulineresistentie en milde cognitieve stoornissen (IRMCI). (IRMCI)

Algemene inleiding In dit onderzoek is metformine het te onderzoeken geneesmiddel. Het is een insulinesensibiliserende biguanide die al lang veilig wordt gebruikt als een effectief antidiabeticum voor patiënten met diabetes type II.

Rationale voor het doel van de studie Dementie is een klinisch syndroom als gevolg van meerdere etiologieën, waarvan de ziekte van Alzheimer (AD) en vasculaire dementie (VaD) de twee meest voorkomende zijn. Dementie vertegenwoordigt het vergevorderde stadium van een syndroomspectrum van cognitieve stoornissen, een leeftijdsgebonden neurodegeneratieve aandoening die verouderingsgerelateerde cognitieve stoornissen omvat (ook wel leeftijdsgebonden geheugenstoornissen of geheugenstoornissen genoemd, d.w.z. geheugenverlies zonder andere cognitieve problemen en die binnen de normale grenzen vallen). de leeftijd van de persoon), en milde cognitieve stoornissen (MCI), een klinische entiteit die geheugen- en cognitieve stoornissen omvat, maar geen significante functionele handicap om te voldoen aan de drempelcriteria voor de diagnose van dementie. Merk op dat MCI wordt beschouwd als een prodromale toestand van dementie die het risico op latere ontwikkeling van dementie verhoogt.

MCI kan worden ingedeeld in twee hoofdcategorieën: (1) amnestische MCI en (2) niet-amnestische MCI. Elk MCI-subtype kan verder worden geclassificeerd volgens de veronderstelde etiologie: degeneratief; vasculair; psychiatrisch; of traumatisch.

1. Amnestische MCI (aMCI, prominente geheugenstoornis met mogelijk milde stoornissen in andere cognitieve domeinen),
2. Niet-amnestische MCI (niet-aMCI, waarbij het geheugen grotendeels onaangetast is, maar andere domeinen van cognitief en gedragsmatig functioneren zijn aangetast).

De momenteel beschikbare geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor AD (anticholinesterases en Memantine) hebben een beperkte werkzaamheid en veranderen de pathofysiologische basis van de ziekte of de ziekteprogressie niet. Er zijn momenteel geen medicijnen specifiek goedgekeurd door regelgevende instanties voor de behandeling van MCI. Omdat behandelingen minder effectief zijn als de ziekte ver gevorderd is, zijn personen met MCI in een vroeg stadium van hun ziekte waarschijnlijk betere kandidaten voor klinische proeven. Op neuropathologie gebaseerde studies van "klinisch niet-demente" individuen tonen een hoge belasting van vasculaire en AD-pathologieën aan. MCI kan daarom een ​​pathologisch gebaseerde preklinische of vroege klinische fase van dementie zijn die zich waarschijnlijk zal ontwikkelen tot AD of VaD, en is daarom een ​​geschikt predementiesyndroom voor therapeutische interventie.

Vasculaire risicofactoren. Eerder onderzoek tot nu toe ondersteunt ruimschoots de enorm belangrijke rol van vasculair gerelateerde risicofactoren in de etiologie van zowel AD als VaD. Omdat vasculaire risicofactoren behandelbaar zijn, zou het mogelijk moeten zijn om VaD en AD te voorkomen, uit te stellen of te verminderen (voor zover dit te wijten is aan de vasculaire bijdrage van de etiologie). De vasculaire en aanverwante factoren die in verband zijn gebracht met dementie en cognitieve achteruitgang omvatten diabetes en insulineresistentie, hoge bloeddruk (BP) en hypertensie, totaal cholesterol en andere lipidenparameters, body mass index (BMI) en obesitas, en het metabool syndroom ( MetS). MetS is een clustering van cardiovasculaire risicofactoren die verband houden met centrale obesitas, waaronder een verstoord glucosemetabolisme, dyslipidemie en hoge bloeddruk die geassocieerd is met een verhoogd risico op zowel diabetes mellitus type 2 (T2DM) als coronaire hartziekte (CAD). Er is aangetoond dat MetS geassocieerd is met een verhoogd risico op predementie-syndromen, waaronder leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang, MCI en VaD, zij het met gemengde bevindingen van associaties met AD. Algemeen wordt aangenomen dat insulineresistentie de centrale rol speelt in het pathofysiologische mechanisme van MetS. Vandaar dat levensstijl en therapeutische interventies gericht op het verlagen van de insulineresistentie een veelbelovende MCI-behandelingsoptie zijn met als doel de cognitieve achteruitgang te vertragen en de progressie naar dementie als gevolg van AD en/of VaD te voorkomen of uit te stellen).

De rol van insulineresistentie bij MCI en dementie Insuline en insulineresistentie spelen belangrijke rollen en functies in het centrale zenuwstelsel en de ontwikkeling van leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten, waaronder glucosemetabolisme, vasculaire functie, synaptisch onderhoud, beta-amyloïde regulatie en tau fosforylering. Insuline wordt door de bloed-hersenbarrière getransporteerd en de insulinereceptoren van de hersenen zijn selectief gelokaliseerd in belangrijke hersengebieden, zoals de hippocampus, de entorhinale cortex en de frontale cortex, waar het een directe rol speelt bij het moduleren van niveaus van belangrijke neurotransmitters, synaptische plasticiteit, leren en geheugen. Van insuline is ook aangetoond dat het het metabolisme reguleert van bèta-amyloïde en tau, de bouwstenen van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen, de neuropathologische kenmerken van AD. Perifere hyperinsulinemie bevordert oxidatieve stress, eiwitglycosylering en cerebrale ischemie en verslechtert de klaring van bèta-amyloïde in de hersenen door competitie voor insuline-afbrekend enzym (IDE).

Diabetespatiënten hebben meer kans op verminderde cognitieve functie, cognitieve achteruitgang en een significant hoger risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer of vasculaire dementie. Zowel hyperglykemie als insulineresistentie (IR) is ook aangetoond in populatie-gebaseerde studies om geassocieerd te worden met een slechte cognitieve functie bij oudere personen. De volumes van de hippocampus waren kleiner bij diabetespatiënten en bij patiënten met verhoogde insulineresistentie dan bij normale gezonde controles. Verschillende mechanismen kunnen waarschijnlijk het verhoogde risico op cognitieve stoornissen bij T2D verklaren. Van insulineresistentie, zoals hierboven vermeld, is aangetoond dat het een directe rol speelt bij cognitieve stoornissen bij personen met diabetes type 2 (T2D). Bovendien is aangetoond dat chronische hyperglykemie verband houdt met een verminderde cerebrale bloedstroom, een verminderd glucosetransport door de bloed-hersenbarrière, een verminderd cerebraal glucosemetabolisme en microvasculaire veranderingen door endotheliale schade. Ten slotte is aangetoond dat metabole en vasculaire risicofactoren zoals dyslipidemie en hypertensie, die nauw verband houden met IR en T2D, cerebrovasculaire aandoeningen, cognitieve achteruitgang en dementie voorspellen.

Verlaging van de insulineresistentie Recente gegevens ondersteunen de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op insulineroutes en met name de verlaging van de insulineresistentie als mogelijke behandelingen voor AD. Toediening van insuline vermindert neuronale accumulatie van bèta-amyloïde peptiden en synaptische binding van toxische bèta-amyloïde afgeleide diffundeerbare liganden in celkweek; het verbetert de cognitieve prestaties bij knaagdieren en naar verluidt bij patiënten met vroege AD. Van insuline-sensibilisatoren zoals peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) is gemeld dat ze de insulinegevoeligheid verbeteren, ontstekingen verminderen en A-bèta-gestimuleerde secretie van pro-inflammatoire producten remmen.

Rosiglitazon is een thiazolidinedion dat PPAR-gamma stimuleert en waarvan is aangetoond dat het de productie van bèta-amyloïde remt. Deze insulinesensibilisator wordt gebruikt als een oraal medicijn (Avandia) dat effectief is bij de behandeling en preventie van diabetes. Recente zorgen over verhoogde cardiovasculaire mortaliteit hebben het gebruik ervan bij diabetespatiënten echter beperkt.

De eerste rapporten suggereren dat rosiglitazon een veelbelovend medicijn is bij de behandeling van AD. Positieve effecten op de cognitieve functie zijn gemeld in preklinische dierstudies en een handvol voorbereidende klinische studies. Deze bevindingen zijn later echter niet bevestigd door fase III-onderzoeken bij patiënten met milde tot matige AD.

Een groeiende consensus over behandelingsonderzoeken van AD is dat ze mogelijk te laat in het ziekteproces worden uitgevoerd om effectief te zijn.

Desalniettemin ondersteunt een overvloed aan gegevens sterk de centrale rol van onderliggende metabole pathogenese bij AD en VaD. Middelen die de insulinegevoeligheid wijzigen, blijven als therapeutische opties die verder onderzoek zeer waard zijn. Aangezien rosiglitazon een substraat is voor het multiresistente genproduct permeabiliteitsglycoproteïne, kan het zijn dat het geen hoge penetratie door de bloed-hersenbarrière heeft.

Metformine is echter een insulinesensibiliserend biguanide dat al lang veilig wordt gebruikt als een effectief antidiabeticum voor patiënten met T2D en het is het enige antidiabeticum waarvan onomstotelijk is aangetoond dat het cardiovasculaire complicaties van diabetes voorkomt. Het is aangetoond dat metformine klaarblijkelijk de bloed-hersenbarrière passeert, zich ophoopt in de hersenen en direct inwerkt op het centrale zenuwstelsel.

Een belangrijk werkingsmechanisme van metformine is de activering van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), die een sleutelrol speelt in de cellulaire energiehomeostase, insulinesignalering en het metabolisme van glucose en vetten. De activering van AMP-geactiveerde proteïnekinase en de ontstekingsremmende werking van metformine blijken niet alleen in perifere weefsels maar ook in de hersenen voor te komen.

Er is tot nu toe geen gepubliceerd rapport over het effect van behandeling met metformine op cognitieve uitkomsten bij diabetespatiënten. Onlangs hebben de onderzoekers een 4 jaar durende follow-up studie van oudere diabetespatiënten afgerond en hebben ontdekt dat langdurig gebruik van metformine van ≥6 jaar prospectief geassocieerd was met een lager risico op cognitieve stoornissen.

Metformine is een oraal antidiabeticum in de biguanideklasse. Het is het eerstelijnsgeneesmiddel bij uitstek voor de behandeling van diabetes type 2, met name bij mensen met overgewicht en obesitas.

In dit onderzoek is het doseringsschema van metformine slechts driemaal daags 250 mg (wekelijks omhoog getitreerd vanaf een startdosis van 250 mg eenmaal daags). Ondanks de goed gedocumenteerde verdraagbaarheid, is deze voorgestelde wekelijkse oplopende dosering bedoeld om mogelijke bijwerkingen verder te verminderen bij medicijn-naïeve diabetespatiënten die Metformine voor de eerste keer gebruiken.

Hypothese De nieuwe strategie om de insulineresistentie te verlagen door dieetaanpassingen en lichaamsbeweging in combinatie met een veelgebruikt veilig antidiabetisch medicijn, metformine, zou kunnen helpen om cognitieve achteruitgang en dementie te vertragen.

Onderzoekspopulatie Chinese patiënten worden gebruikt aangezien deze voorgestelde klinische studie voortbouwt op en ook gebruik maakt van de patiënten van onze lopende Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS)-studie, waarbij alleen Chinese patiënten worden gebruikt.

360 Chinese patiënten met prediabetes of diabetes met MCI zullen worden geïdentificeerd en gerekruteerd uit de gemeenschap en eerstelijnsklinieken in:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): SLAS-1-cohort in de regio Zuidoost en SLAS-2-cohort in de regio Zuidwest.
2. Marine Parade Polikliniek en Geylang Polikliniek.

Studieopzet Samenvatting 24 maanden durend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen (IRMCI-onderzoek) bij oudere patiënten met overgewicht of obesitas die prediabetes hebben (IRMCI-1) of onbehandelde oudere patiënten met diabetes type 2 (IRMCI-2), allemaal met amnestische MCI of niet-amnestische MCI met meerdere domeinen, zal willekeurig worden toegewezen binnen Apolipoproteïne E4 (ApoE4) positieve en ApoE4 negatieve strata aan:

1. IRMCI-1 (prediabetische patiënten): actieve interventie (intensieve aanpassing van levensstijl) of controlegroep (standaard aanbevelingen voor levensstijl).
2. IRMCI-2 (diabetici): actieve interventie (intensieve levensstijlaanpassing) plus metformine (Glucophage, 250 mg driemaal daags) of controlegroep (standaard levensstijlaanbevelingen).

Cognitieve screening en diagnostische beoordelingen worden uitgevoerd met behulp van de Mini Mental State Examination (MMSE) en Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA), en een uitgebreide neuropsychologische testbatterij die de prestaties op meerdere cognitieve domeinen beoordeelt (geheugen, verhaalgeheugen, taal, executieve functie, Visueel-Ruimtelijk en Constructief vermogen en Aandacht.)

De proefpersonen met een voor leeftijd en opleiding aangepaste MMSE<26 of MOCA<26 of testscore voor geheugen- en niet-geheugendomeinen die 1,0 standaarddeviatie (SD) of meer onder de voor leeftijdsonderwijs aangepaste normen ligt, worden beoordeeld door Clinical Dementia Rating (CDR) schaal. Proefpersonen met een CDR-globale score van 0,5 samen met Sum of Boxes van ≥3 of globale score van ≥1 die dementie aanduiden, ondergaan een gestructureerde klinische beoordeling inclusief neurologisch onderzoek, laboratoriumtests en eindbeoordeling door een expertpanel van neurologen en psychiaters, voor definitieve diagnose en subclassificatie van MCI, volgens een standaard SLAS-protocol dat al is vastgesteld voor de beoordeling en diagnose van MCI en dementie.

Randomisatie: proefpersonen worden opgesplitst in 2 groepen, namelijk (1) pre-diabetisch en (2) diabetisch. Elk van deze 2 groepen wordt gestratificeerd met het APOE 4-allel als stratificatiefactor. .

De prediabetische groep zal dus op dezelfde manier worden gestratificeerd in (B) Prediabetic-APOE4+ en (A) Prediabetic-APOE4-.

De diabetesgroep zal dus worden gestratificeerd in (D) Diabetic-APOE4+ en (C) Diabetic-APOE4-.

Elk van deze vier groepen (A), (B), (C), & (D) krijgt een individuele lijst van 360 randomisatienummers gegenereerd door NUS Research Fellow met behulp van het SAS-computerprogramma. Elk van deze 360 ​​x 4 nummers wordt afzonderlijk verzegeld in enveloppen die genummerd en serieel gebruikt zullen worden (van 0001 tot 0360 voor elke groep).

Proefpersonen zullen hun diabetes/prediabetische status en APOE4+of-status laten bepalen met behulp van bestaande laboratoriumtests en basislijntests. Ze zullen dan dienovereenkomstig worden toegewezen aan de juiste groep [dwz (A), (B), (C), & (D)]. Getrainde verpleegkundigen zullen vervolgens proefpersonen toewijzen aan behandeling versus controle-arm met behulp van de behandelingstoewijzing die is bepaald in de serieel toegewezen verzegelde enveloppen. .

Er zal geen verblinding zijn, aangezien dit een open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie is.