Insuliiniresistenssin ja lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (IRMCI) tutkimus (IRMCI)

Yleinen johdanto Tässä tutkimuksessa tutkittava lääke on metformiini. Se on insuliinia herkistävä biguanidi, jota on pitkään käytetty turvallisesti tehokkaana diabeteslääkkeenä tyypin II diabetesta sairastaville potilaille.

Tutkimuksen perusteet Dementia on kliininen oireyhtymä, joka johtuu useista etiologioista, joista Alzheimerin tauti (AD) ja vaskulaarinen dementia (VaD) ovat kaksi yleisintä. Dementia edustaa kognitiivisen heikentymisen oireyhtymäspektrin pitkälle edennyt vaihetta, ikään liittyvää hermostoa rappeuttavaa tilaa, joka sisältää ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen häiriön (eli ikään liittyvän muistin heikkenemisen tai potilaan muistin heikkenemisen, eli muistin menetystä ilman muita kognitiivisia ongelmia ja jotka ovat annettujen normaalien rajojen sisällä) henkilön ikä) ja lievä kognitiivinen vamma (MCI), kliininen kokonaisuus, joka sisältää muistin ja kognitiivisen heikkenemisen, mutta ei merkittävää toimintavammaa, joka täyttää dementian diagnoosin kynnyskriteerit. Huomionarvoista on, että MCI:tä pidetään dementian prodromaalina tilana, joka lisää riskiä myöhemmin kehittyä dementia.

MCI voidaan luokitella kahteen pääluokkaan: (1) amnestinen MCI ja (2) ei-amnestinen MCI. Jokainen MCI-alatyyppi voidaan luokitella edelleen oletetun etiologian mukaan: rappeuttava; verisuoni; psykiatrinen; tai traumaattinen.

1. Amnestinen MCI (aMCI, huomattava muistin heikkeneminen mahdollisesti lievästi heikentyneenä muilla kognitiivisilla aloilla),
2. Ei-amnestinen MCI (ei-aMCI, jossa muisti ei suurelta osin vaikuta, mutta muut kognitiiviset ja käyttäytymistoiminnot ovat heikentyneet).

Tällä hetkellä saatavilla olevilla AD:lle hyväksytyillä lääkkeillä (antikoliiniesteraasit ja memantiini) on rajallinen teho, eivätkä ne muuta sairauden patofysiologista perustaa tai etenemistä. Sääntelyviranomaiset eivät tällä hetkellä ole hyväksyneet lääkkeitä erityisesti MCI:n hoitoon. Koska hoidot ovat vähemmän tehokkaita, kun sairaus on pitkälle edennyt, henkilöt, joilla on MCI sairauden aikaisemmassa vaiheessa, ovat todennäköisesti parempia ehdokkaita kliinisiin kokeisiin. Neuropatologiaan perustuvat tutkimukset "kliinisesti ei-dementoituneilla" yksilöillä osoittavat suuria verisuoni- ja AD-tyyppisten patologioiden kuormia. MCI voi siksi olla patologiseen perustuva prekliininen tai varhainen kliininen dementian vaihe, joka todennäköisesti etenee AD:ksi tai VaD:ksi, ja on siten sopiva predementiaoireyhtymä terapeuttiseen interventioon.

Verisuoniin liittyvät riskitekijät. Aiempi tähän mennessä tehty tutkimus tukee runsaasti verisuoniin liittyvien riskitekijöiden erittäin tärkeää roolia sekä AD:n että VaD:n etiologiassa. Koska verisuoniin liittyvät riskitekijät ovat hoidettavissa, VaD:n ja AD:n tulisi olla mahdollista ehkäistä, lykätä tai lieventää (sikäli kuin se johtuu sen etiologian vaskulaarisesta vaikutuksesta). Dementiaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen liittyvät verisuoni- ja siihen liittyvät tekijät ovat diabetes ja insuliiniresistenssi, korkea verenpaine (BP) ja verenpainetauti, kokonaiskolesteroli ja muut lipidiparametrit, painoindeksi (BMI) ja liikalihavuus sekä metabolinen oireyhtymä ( MetS). MetS on klusteri sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, jotka liittyvät keskuslihavuuteen, mukaan lukien heikentynyt glukoosiaineenvaihdunta, dyslipidemia ja korkea verenpaine, joka liittyy sekä tyypin 2 diabeteksen (T2DM) että sepelvaltimotaudin (CAD) lisääntyneeseen riskiin. MetS:n on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen predementiaoireyhtymien, mukaan lukien ikään liittyvän kognitiivisen heikkenemisen, MCI:n ja VaD:n riskiin, vaikkakin AD:n kanssa on ristiriitaisia ​​havaintoja. Insuliiniresistenssin katsotaan olevan keskeinen rooli MetS:n patofysiologisessa mekanismissa. Siksi insuliiniresistenssin alentamiseen tähtäävät elämäntapa- ja terapeuttiset interventiot ovat lupaava MCI-hoitovaihtoehto, jonka tavoitteena on hidastaa kognitiivista heikkenemistä ja estää tai viivyttää AD:n ja/tai VaD:n aiheuttamaa dementian etenemistä.

Insuliiniresistenssin rooli MCI:ssä ja dementiassa Insuliinilla ja insuliiniresistenssillä on tärkeitä rooleja ja toimintoja keskushermostossa ja ikään liittyvien hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymisessä, mukaan lukien glukoosiaineenvaihdunta, verisuonten toiminta, synaptinen ylläpito, beeta-amyloidin säätely ja tau fosforylaatio. Insuliini kuljetetaan veri-aivoesteen läpi, ja aivojen insuliinireseptorit sijoittuvat selektiivisesti aivojen keskeisille alueille, kuten hippokampukseen, entorinaaliseen aivokuoreen ja otsakuoreen, missä sillä on suora rooli tärkeiden välittäjäaineiden tasojen, synaptisen plastisuuden ja oppimisen säätelyssä. ja muisti. Insuliinin on myös osoitettu säätelevän beeta-amyloidin ja tau:n aineenvaihduntaa, jotka ovat amyloidiplakkien ja neurofibrillaaristen kimppujen rakennuspalikoita, jotka ovat AD:n neuropatologisia tunnusmerkkejä. Perifeerinen hyperinsulinemia edistää oksidatiivista stressiä, proteiinien glykosylaatiota ja aivoiskemiaa ja heikentää amyloidibeetan puhdistumaa aivoissa kilpailemalla insuliinia hajottavasta entsyymistä (IDE).

Diabeetikoilla on todennäköisemmin kognitiivisten toimintojen heikkeneminen, kognitiivinen heikkeneminen ja merkittävästi suurempi riski sairastua Alzheimerin tautiin tai verisuonidementiaan. Sekä hyperglykemian että insuliiniresistenssin (IR) on myös osoitettu väestöpohjaisissa tutkimuksissa liittyvän huonoon kognitiiviseen toimintaan iäkkäillä ihmisillä. Hippokampuksen tilavuudet olivat pienempiä diabeetikoilla ja niillä, joilla oli lisääntynyt insuliiniresistenssi kuin normaaleissa terveissä verrokeissa. Useat mekanismit todennäköisesti selittävät lisääntyneen kognitiivisen heikentymisen riskin T2D:ssä. Kuten edellä mainittiin, insuliiniresistenssillä on osoitettu olevan suora rooli kognitiivisissa häiriöissä yksilöillä, joilla on tyypin 2 diabetes (T2D). Lisäksi kroonisen hyperglykemian on osoitettu liittyvän heikentyneeseen aivoverenvirtaukseen, vähentyneeseen glukoosin kuljetukseen veri-aivoesteen läpi, alentunutta aivojen glukoosiaineenvaihduntaa ja endoteelivaurioiden aiheuttamiin mikrovaskulaarisiin muutoksiin. Lopuksi, metabolisten ja verisuonten riskitekijöiden, kuten dyslipidemian ja verenpainetautien, jotka liittyvät läheisesti IR- ja T2D:hen, on osoitettu ennustavan aivoverisuonisairauksia, kognitiivista heikkenemistä ja dementiaa.

Insuliiniresistenssin alentaminen Viimeaikaiset tiedot tukevat insuliinireittejä ja erityisesti insuliiniresistenssin alentamista potentiaalisina AD-hoitoina. Insuliinin antaminen vähentää beeta-amyloidipeptidien hermosolujen kertymistä ja toksisten beeta-amyloidiperäisten diffuusoituvien ligandien synaptista sitoutumista soluviljelmässä; se parantaa kognitiivista suorituskykyä jyrsijöillä ja kerrotaan potilailla, joilla on varhainen AD. Insuliiniherkistysaineiden, kuten peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori-gamma (PPAR-gamma), on raportoitu parantavan insuliiniherkkyyttä, vähentävän tulehdusta ja estävän A-beeta-stimuloimaa proinflammatoristen tuotteiden eritystä.

Rosiglitatsoni on tiatsolidiinidioni, joka stimuloi PPAR-gammaa ja jonka on osoitettu estävän beeta-amyloidin tuotantoa. Tätä insuliiniherkistysainetta käytetään suun kautta otettavana lääkkeenä (Avandia), joka on tehokas diabeteksen hoidossa ja ehkäisyssä. Viimeaikaiset huolet lisääntyneestä kardiovaskulaarisesta kuolleisuudesta ovat kuitenkin rajoittaneet sen käyttöä diabeetikoilla.

Alkuperäiset raportit viittaavat siihen, että rosiglitatsoni on lupaava lääke AD:n hoidossa. Myönteisiä vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin on raportoitu prekliinisissä eläintutkimuksissa ja kourallinen alustavissa kliinisissä tutkimuksissa. Näitä löydöksiä ei kuitenkaan ole vahvistettu myöhemmin vaiheen III tutkimuksissa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen AD.

Kasvava yksimielisyys AD:n hoitokokeista on se, että ne voidaan suorittaa liian myöhään sairausprosessissa, jotta ne olisivat tehokkaita.

Tietojen runsaus tukee kuitenkin vahvasti taustalla olevan metabolisen patogeneesin keskeistä roolia AD:ssa ja VaD:ssä. Aineet, jotka muuttavat insuliiniherkkyyttä, ovat edelleen terapeuttisia vaihtoehtoja, jotka ovat erittäin lisätutkimuksen arvoisia. Koska rosiglitatsoni on monilääkeresistenssin geenituotteen permeabiliteettiglykoproteiinin substraatti, se ei välttämättä tunkeudu voimakkaasti veri-aivoesteen läpi.

Metformiini on kuitenkin insuliinia herkistävä biguanidi, jota on pitkään käytetty turvallisesti tehokkaana diabeteslääkkeenä T2D-potilaille, ja se on ainoa diabeteslääke, jonka on kiistatta osoitettu estävän diabeteksen sydän- ja verisuonikomplikaatioita. On osoitettu, että metformiini läpäisee selvästi veri-aivoesteen, kerääntyy aivoihin ja vaikuttaa suoraan keskushermostoon.

Tärkeä metformiinin vaikutusmekanismi on AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) aktivointi, jolla on keskeinen rooli solujen energian homeostaasissa, insuliinin signaloinnissa sekä glukoosin ja rasvojen aineenvaihdunnassa. AMP-aktivoidun proteiinikinaasin aktivoitumisen ja metformiinin anti-inflammatoristen vaikutusten on osoitettu tapahtuvan paitsi ääreiskudoksissa myös aivoissa.

Toistaiseksi ei ole julkaistu raporttia metformiinihoidon vaikutuksesta diabeettisten potilaiden kognitiivisiin tuloksiin. Äskettäin tutkijat ovat saaneet päätökseen 4 vuotta kestäneen seurantatutkimuksen iäkkäillä diabeetikoilla ja ovat havainneet, että metformiinin pitkäaikainen käyttö ≥ 6 vuotta liittyi prospektiivisesti pienempään kognitiivisen heikentymisen riskiin.

Metformiini on biguanidiluokkaan kuuluva suun kautta otettava diabeteslääke. Se on ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon, erityisesti ylipainoisilla ja lihavilla ihmisillä.

Tässä tutkimuksessa metformiinin annostusohjelma on vain 250 mg kolmesti päivässä (titrataan viikoittain 250 mg:n aloitusannoksesta kerran päivässä). Huolimatta hyvin dokumentoidusta siedettävyydestään, tämä ehdotettu viikoittainen lisäannos on suunniteltu vähentämään edelleen mahdollisia sivuvaikutuksia potilaille, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet lääkkeitä, jotka ottavat metformiinia ensimmäistä kertaa.

Hypoteesi Uusi strategia insuliiniresistenssin alentamiseksi ruokavalion muuttamisella ja liikunnalla yhdessä yleisesti käytetyn turvallisen diabeteslääkkeen, metformiinin, kanssa voisi auttaa hidastamaan kognitiivista heikkenemistä ja dementiaa.

Tutkimuspopulaatio Kiinalaisia ​​potilaita käytetään, koska tämä ehdotettu kliininen tutkimus perustuu meneillään olevan Singaporen pitkittäis ikääntymistutkimuksemme (SLAS) -tutkimuksemme, jossa käytetään vain kiinalaisia ​​potilaita, ja käyttää myös potilaita.

360 kiinalaista potilasta, joilla on esidiabetes tai diabetes, joilla on MCI, tunnistetaan ja rekrytoidaan yhteisöstä ja perusterveydenhuollon klinikoista seuraavissa paikoissa:

1. Singaporen pituussuuntaiset ikääntymistutkimukset (SLAS): SLAS-1 kohortti kaakkoisalueella ja SLAS-2 kohortti lounaisalueella.
2. Marine Parade -poliklinikka ja Geylang-poliklinikka.

Tutkimuksen suunnittelun yhteenveto 24 kuukauden satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus (IRMCI-tutkimus) ylipainoisilla tai liikalihavilla iäkkäillä potilailla, joilla oli esidiabeettinen (IRMCI-1) tai hoitamaton tyypin 2 diabetes (IRMCI-2), vanhemmilla potilailla, joilla kaikilla oli muistin muistihäiriö tai ei-amnestinen usean verkkotunnuksen MCI, jaetaan satunnaisesti Apolipoproteiini E4 (ApoE4) -positiivisten ja ApoE4-negatiivisten kerroksiin:

1. IRMCI-1 (prediabeettiset potilaat): Aktiivinen interventio (intensiivinen elämäntapamuutos) tai kontrolliryhmä (tavanomaiset elämäntapasuositukset).
2. IRMCI-2 (diabeettiset potilaat): Aktiivinen interventio (intensiivinen elämäntapamuutos) plus metformiini (Glucophage, 250 mg kolmesti päivässä) tai kontrolliryhmä (tavanomaiset elämäntapasuositukset).

Kognitiiviset seulonta- ja diagnostiset arvioinnit suoritetaan käyttämällä Mini mentaalitilatutkimusta (MMSE) ja Montrealin kognitiivista arviointiasteikkoa (MoCA) sekä kattavaa neuropsykologista testiakkua, joka arvioi suorituskykyä useilla kognitiivisilla aloilla (muisti, tarinamuisti, kieli, toimeenpanotoiminto, Visuaalis-tilallinen ja rakenteellinen kyky ja huomio.)

Tutkittavat, joilla on iän ja koulutuksen mukaan mukautettu MMSE<26 tai MOCA<26 tai muisti- ja ei-muistialueet testipisteet, jotka ovat 1,0 standardipoikkeamaa (SD) tai enemmän alle ikäkoulutuksen mukaiset normit, arvioidaan kliinisen dementiaarvioinnin (CDR) avulla. mittakaavassa. Koehenkilöt, joiden CDR-pistemäärä on 0,5 ja joiden kokonaispistemäärä on ≥3 tai kokonaispistemäärä ≥1, jotka ilmaisevat dementiaa, käyvät läpi jäsennellyn kliinisen arvioinnin, johon kuuluu neurologinen tutkimus, laboratoriotestit ja neurologeista ja psykiatreista koostuvan asiantuntijapaneelin suorittama lopullinen arviointi lopullista diagnoosia varten ja MCI:n alaluokitus standardin SLAS-protokollan mukaisesti, joka on jo laadittu MCI:n ja dementian arviointia ja diagnosointia varten.

Satunnaistaminen: Koehenkilöt jaetaan 2 ryhmään, jotka ovat (1) prediabeetinen ja (2) diabeetikko. Jokainen näistä kahdesta ryhmästä kerrostetaan APOE 4 -alleelilla kerrostustekijänä. .

Prediabeettinen ryhmä ositetaan siten samalla tavalla (B) Prediabetic-APOE4+ ja (A) Prediabetic-APOE4-.

Diabeettinen ryhmä ositetaan siten (D) diabeetikko-APOE4+ ja (C) diabeetikko-APOE4-.

Jokaisella näistä neljästä ryhmästä (A), (B), (C) ja (D) on oma 360 satunnaistusnumeron luettelo, jonka NUS Research Fellow on luonut SAS-tietokoneohjelmalla. Jokainen näistä 360 x 4 -numeroista suljetaan yksittäin kirjekuorissa, jotka numeroidaan ja joita käytetään sarjassa (0001:stä 0360:een kullekin ryhmälle).

Koehenkilöiden diabeettinen/prediabeettinen tila ja APOE4+ tai - tila määritetään käyttämällä olemassa olevia ja lähtötason laboratoriotestejä. Sitten ne jaetaan vastaavasti sopivaan ryhmään [eli (A), (B), (C) & (D)]. Koulutetut sairaanhoitajat jakavat sitten kohteet hoitoon verrattuna kontrolliryhmään käyttäen sarjaan jaetuissa suljetuissa kirjekuorissa määritettyä hoitojakoa. .

Sokkoutusta ei tapahdu, koska tämä on avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.