인슐린 저항성 및 경도 인지 장애(IRMCI) 연구 (IRMCI)

일반적인 소개 이 시험에서 연구할 약물은 Metformin입니다. 제2형 당뇨병 환자에게 효과적인 항당뇨약으로 오랫동안 안전하게 사용되어 온 인슐린 민감성 비구아나이드입니다.

연구 목적의 이론적 근거 치매는 알츠하이머병(AD)과 혈관성 치매(VaD)가 가장 흔한 두 가지 병인에 의한 임상 증후군입니다. 치매는 노화 관련 인지 장애(일명 연령 관련 기억 장애 또는 주제 기억 장애, 즉 다른 인지 문제가 없고 정상적인 한계 내에 있는 기억 상실)를 포함하는 연령 관련 신경퇴행성 질환인 인지 장애의 증후군 스펙트럼의 진행 단계를 나타냅니다. 사람의 나이) 및 경도 인지 장애(MCI), 기억력 및 인지 장애를 포함하지만 치매 진단을 위한 임계 기준을 충족하는 중요한 기능적 장애는 없는 임상적 실체. 참고로, MCI는 이후에 치매가 발생할 위험을 증가시키는 치매의 전구 상태로 간주됩니다.

MCI는 (1) 기억상실성 MCI와 (2) 비기억상실성 MCI의 두 가지 주요 범주로 분류할 수 있습니다. 각 MCI 하위 유형은 추정되는 병인에 따라 추가로 분류될 수 있습니다: 퇴행성; 혈관; 정신과; 또는 외상성.

1. 기억상실 MCI(aMCI, 다른 인지 영역에서 경미한 정도의 손상이 있을 수 있는 눈에 띄는 기억 장애),
2. 비건망증 MCI(기억력은 거의 영향을 받지 않지만 인지 및 행동 기능의 다른 영역이 손상되는 비aMCI).

현재 알츠하이머병에 대해 승인된 약물(항콜린에스테라제 및 메만틴)은 효능이 제한적이며 질병이나 질병 진행의 병태생리학적 기초를 변경하지 않습니다. 현재 MCI 치료를 위해 특별히 규제 당국에서 승인한 약물은 없습니다. 질병이 훨씬 진행된 경우 치료의 효과가 떨어지기 때문에 질병의 초기 단계에 있는 MCI 환자는 임상 시험에 더 적합할 가능성이 높습니다. "임상적으로 치매가 아닌" 개인에 대한 신경병리학 기반 연구는 혈관 및 AD 유형의 병리학의 높은 부담을 보여줍니다. 따라서 MCI는 AD 또는 VaD로 진행될 가능성이 있는 치매의 병리학 기반 전임상 또는 초기 임상 단계일 수 있으므로 치료적 개입을 위한 적절한 전치병 증후군입니다.

혈관 관련 위험 요인. 최신 선행 연구는 알츠하이머병과 혈관성 치매 모두의 병인학에서 혈관 관련 위험 인자의 매우 중요한 역할을 충분히 뒷받침합니다. 혈관 관련 위험 요소는 치료할 수 있기 때문에 VaD 및 AD를 예방, 연기 또는 완화하는 것이 가능해야 합니다(병인의 혈관 기여 정도까지). 치매 및 인지 저하와 관련된 혈관 및 관련 요인에는 당뇨병 및 인슐린 저항성, 고혈압(BP) 및 고혈압, 총 콜레스테롤 및 기타 지질 매개변수, 체질량 지수(BMI) 및 비만, 대사 증후군이 포함됩니다. 메트로). MetS는 제2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 관상 동맥 질환(CAD)에 대한 위험 증가와 관련된 포도당 대사 장애, 이상지질혈증 및 고혈압을 포함하는 중심 비만과 관련된 심혈관 위험 인자의 군집입니다. MetS는 AD와의 연관성에 대한 혼합된 결과에도 불구하고 연령 관련 인지 저하, MCI 및 VaD를 포함하는 치매 전 증후군의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 인슐린 저항성은 MetS의 병태생리학적 기전에서 중심적인 역할을 하는 것으로 널리 간주됩니다. 따라서, 인슐린 저항성을 낮추는 것을 목표로 하는 라이프스타일 및 치료적 개입은 인지 저하를 늦추고 AD 및/또는 VaD로 인한 치매로의 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 목표로 하는 유망한 MCI 치료 옵션입니다.

MCI와 치매에서 인슐린 저항성의 역할 인슐린과 인슐린 저항성은 포도당 대사, 혈관 기능, 시냅스 유지, 베타-아밀로이드 조절, 인산화. 인슐린은 혈뇌 장벽을 가로질러 수송되며, 뇌 인슐린 수용체는 해마, 내후각 피질, 전두엽 피질과 같은 주요 뇌 영역에 선택적으로 국한되어 중요한 신경 전달 물질, 시냅스 가소성, 학습 수준을 조절하는 데 직접적인 역할을 합니다. 그리고 기억. 인슐린은 또한 알츠하이머병의 신경병리학적 특징인 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴의 구성 요소인 베타-아밀로이드 및 타우의 대사를 조절하는 것으로 나타났습니다. 말초 고인슐린혈증은 산화 스트레스, 단백질 글리코실화 및 대뇌 허혈을 촉진하고 인슐린 분해 효소(IDE)에 대한 경쟁을 통해 뇌에서 아밀로이드 베타 제거를 손상시킵니다.

당뇨병 환자는 인지 기능 장애, 인지 감퇴 및 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 발병 위험이 훨씬 더 높을 가능성이 더 높습니다. 인구 기반 연구에서 고혈당증과 인슐린 저항성(IR) 모두 노인의 인지 기능 저하와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 당뇨병 환자와 정상적인 건강한 대조군보다 인슐린 저항성이 증가한 환자에서 해마 부피가 더 작았습니다. T2D에서 인지 장애의 위험 증가를 설명할 수 있는 몇 가지 메커니즘이 있습니다. 위에서 언급한 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병(T2D) 환자의 인지 장애에 직접적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 또한, 만성 고혈당증은 뇌 혈류 감소, 혈액 뇌 장벽을 통한 포도당 수송 감소, 뇌 포도당 대사 감소 및 내피 손상으로 인한 미세혈관 변화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 마지막으로, IR 및 T2D와 밀접하게 관련된 이상지질혈증 및 고혈압과 같은 대사 및 혈관 위험 인자는 뇌혈관 질환, 인지 저하 및 치매를 예측하는 것으로 나타났습니다.

인슐린 저항성 저하 최근 데이터는 인슐린 경로를 표적으로 하는 치료제 개발, 특히 AD에 대한 잠재적인 치료제로서 인슐린 저항성 저하를 지원합니다. 인슐린 투여는 세포 배양에서 베타-아밀로이드 펩티드의 신경 축적 및 독성 베타-아밀로이드 유래 확산성 리간드의 시냅스 결합을 감소시키고; 그것은 설치류와 초기 AD 환자의 인지 능력을 향상시킵니다. PPAR-감마(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)와 같은 인슐린 민감제는 인슐린 감수성을 개선하고 염증을 감소시키며 전 염증성 제품의 A-베타 자극 분비를 억제하는 것으로 보고되었습니다.

Rosiglitazone은 PPAR-감마를 자극하고 베타-아밀로이드 생산을 억제하는 것으로 밝혀진 티아졸리딘디온입니다. 이 인슐린 감작제는 당뇨병의 치료 및 예방에 효과적인 경구용 약물(Avandia)로 사용됩니다. 그러나 심혈관 사망률 증가에 대한 최근의 우려로 인해 당뇨병 환자에서의 사용이 제한되었습니다.

초기 보고서에 따르면 Rosiglitazone은 AD 치료에서 유망한 약물입니다. 전임상 동물 연구와 소수의 예비 임상 연구에서 인지 기능에 대한 긍정적인 효과가 보고되었습니다. 그러나 이러한 결과는 경증에서 중등도의 AD 환자에 대한 3상 시험에서 이후에 확인되지 않았습니다.

알츠하이머병의 치료 시험에 대한 점점 더 많은 합의는 그들이 효과적이기에는 질병 과정에서 너무 늦게 수행될 수 있다는 것입니다.

그럼에도 불구하고 풍부한 데이터는 알츠하이머병과 혈관성 치매에서 근본적인 대사 병인의 중심 역할을 강력하게 뒷받침합니다. 인슐린 감수성을 수정하는 제제는 추가 조사의 가치가 높은 치료 옵션으로 남아 있습니다. 로지글리타존은 다제내성 유전자 산물인 투과성 당단백의 기질이기 때문에 혈뇌장벽을 잘 통과하지 못할 수 있습니다.

그러나 Metformin은 인슐린 민감성 비구아나이드로서 오랫동안 제2형 당뇨병 환자에게 효과적인 항당뇨약으로 안전하게 사용되어 왔으며 당뇨병의 심혈관 합병증을 예방하는 것으로 결정적으로 입증된 유일한 항당뇨약입니다. 메트포르민은 분명히 혈액-뇌 장벽을 통과하고 뇌에 축적되며 중추 신경계에 직접 작용하는 것으로 나타났습니다.

메트포르민 작용의 주요 메커니즘은 세포 에너지 항상성, 인슐린 신호 전달 및 포도당과 지방 대사에서 중요한 역할을 하는 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK)의 활성화입니다. AMP 활성화 단백질 키나아제의 활성화와 메트포르민의 항염증 작용은 말초 조직뿐만 아니라 뇌에서도 일어나는 것으로 나타났다.

지금까지 당뇨병 환자의 인지 결과에 대한 메트포르민 치료의 효과에 대한 발표된 보고서는 없습니다. 최근 연구자들은 고령 당뇨병 환자에 대한 4년 추적 조사 연구를 완료했으며 6년 이상의 장기간 메트포르민 사용이 인지 장애 위험 감소와 전향적으로 연관되어 있음을 발견했습니다.

메트포르민은 비구아나이드 계열의 경구 항당뇨제입니다. 특히 과체중 및 비만인 사람의 제2형 당뇨병 치료를 위한 1차 선택 약물입니다.

이 시험에서 메트포르민의 투여 일정은 하루에 세 번만 250mg입니다(시작 투여량은 하루에 한 번 250mg에서 매주 상향 조정됨). 잘 문서화된 내약성에도 불구하고 이 제안된 주 단위 증분 용량은 처음으로 메트포르민을 복용하는 약물 경험이 없는 당뇨병 환자에게 발생할 수 있는 부작용을 더 줄이기 위해 고안되었습니다.

가설 일반적으로 사용되는 안전한 당뇨병 치료제인 메트포르민과 함께 식이 조절 및 운동으로 인슐린 저항성을 낮추는 새로운 전략은 인지 저하 및 치매를 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다.

연구 모집단 중국인 환자는 이 제안된 임상 시험을 기반으로 하고 중국인 환자만 사용하는 진행 중인 싱가포르 SLAS(종단적 노화 연구) 연구의 환자를 사용합니다.

당뇨병 전단계 또는 MCI가 있는 당뇨병이 있는 360명의 중국 환자를 확인하고 다음 지역의 지역사회 및 1차 진료 클리닉에서 모집합니다.

1. 싱가포르 SLAS(종단적 노화 연구): 남동부 지역의 SLAS-1 코호트 및 남서부 지역의 SLAS-2 코호트.
2. Marine Parade Polyclinic 및 Geylang Polyclinic.

연구 설계 요약 과체중 또는 비만 당뇨병 전단계 고령 환자(IRMCI-1) 또는 치료받지 않은 제2형 당뇨병(IRMCI-2) 고령 환자에 대한 24개월 무작위 통제 병렬 그룹 연구(IRMCI 연구), 모두 기억 상실 MCI 또는 비 기억소거 다중 도메인 MCI는 ApoE4(Apolipoprotein E4) 양성 및 ApoE4 음성 계층 내에서 다음과 같이 무작위로 지정됩니다.

1. IRMCI-1(당뇨병 전증 환자): 적극적인 개입(집중적인 생활 방식 수정) 또는 대조군(표준 생활 방식 권장 사항).
2. IRMCI-2(당뇨병 환자): 능동적 개입(집중적인 생활 방식 수정) + 메트포르민(글루코파지, 매일 3회 250mg) 또는 대조군(표준 생활 방식 권장 사항).

인지 선별 및 진단 평가는 미니 정신 상태 검사(MMSE) 및 몬트리올 인지 평가 척도(MoCA), 그리고 여러 인지 영역(기억, 이야기 기억, 언어, 실행 기능, 시각-공간 및 구성 능력과 주의력.)

연령 및 교육 조정된 MMSE<26 또는 MOCA<26 또는 기억력 및 비기억 영역 테스트 점수가 연령 교육 조정된 기준보다 1.0 표준 편차(SD) 이상인 피험자는 임상 치매 등급(CDR)에 의해 평가됩니다. 규모. CDR 전체 점수가 0.5이고 상자 합계가 3 이상이거나 전체 점수가 1 이상인 치매를 나타내는 피험자는 최종 진단을 위해 신경학적 검사, 실험실 테스트 및 신경과 전문의 및 정신과 의사의 전문가 패널에 의한 최종 검토를 포함한 구조화된 임상 평가를 받습니다. 및 MCI 및 치매의 평가 및 진단을 위해 이미 확립된 표준 SLAS 프로토콜에 따른 MCI의 하위 분류.

무작위화: 피험자는 (1) 당뇨병 전증 및 (2) 당뇨병의 2개 그룹으로 나뉩니다. 이들 2개 그룹 각각은 계층화 인자로서 APOE 4 대립유전자로 계층화될 것이다. .

따라서 당뇨병 전단계 그룹은 (B) 당뇨병 전단계-APOE4+ 및 (A) 당뇨병 전단계-APOE4-로 유사하게 층화될 것입니다.

따라서 당뇨병 그룹은 (D) Diabetic-APOE4+ 및 (C) Diabetic-APOE4-로 계층화됩니다.

이 네 그룹(A), (B), (C), & (D) 각각은 SAS 컴퓨터 프로그램을 사용하여 NUS Research Fellow가 생성한 360개의 개별 무작위 번호 목록을 갖게 됩니다. 이 360 x 4 숫자는 각각 봉투에 개별적으로 봉인되어 번호가 매겨지고 연속적으로 사용됩니다(각 그룹에 대해 0001st에서 0360th까지).

피험자는 기존 및 기준 실험실 테스트를 사용하여 당뇨병/당뇨병 상태 및 APOE4+ 또는- 상태를 결정하게 됩니다. 그런 다음 적절한 그룹[예: (A), (B), (C), & (D)]에 따라 할당됩니다. 그런 다음 숙련된 간호사가 연속적으로 할당된 봉인된 봉투 내에서 결정된 치료 할당을 사용하여 치료 대 제어 팔에 피험자를 할당합니다. .

이것은 개방형 무작위 통제 시험이므로 눈가림이 없습니다.