Studie av insulinresistens och mild kognitiv funktionsnedsättning (IRMCI). (IRMCI)

Allmän introduktion I denna studie är läkemedlet som ska studeras Metformin. Det är en insulinsensibiliserande biguanid som länge har använts säkert som ett effektivt antidiabetiskt läkemedel för patienter med typ II-diabetes.

Motiv för studiens syfte Demens är ett kliniskt syndrom som beror på flera etiologier, varav Alzheimers sjukdom (AD) och Vaskulär demens (VaD) är de två vanligaste. Demens representerar det avancerade stadiet av ett syndromspektrum av kognitiv funktionsnedsättning, ett åldersrelaterat neurodegenerativt tillstånd som inkluderar åldringsrelaterad kognitiv störning (aka åldersrelaterad minnesstörning eller patientens minnesstörning, d.v.s. minnesförlust utan andra kognitiva problem och är inom normala gränser givet personens ålder) och Mild Cognitive Impairment (MCI), en klinisk enhet som inkluderar minne och kognitiv funktionsnedsättning men ingen betydande funktionsnedsättning för att uppfylla tröskelkriterierna för diagnos av demens. Notera att MCI anses vara ett prodromalt tillstånd av demens som ökar risken för att senare utveckla demens.

MCI kan klassificeras i två huvudkategorier: (1) amnestisk MCI och (2) icke-amnestisk MCI. Varje MCI-subtyp kan klassificeras ytterligare enligt den förmodade etiologin: degenerativ; kärl; psykiatrisk; eller traumatisk.

1. Amnestisk MCI (aMCI, framträdande minnesstörning med möjligen milda grader av funktionsnedsättning i andra kognitiva domäner),
2. Icke-amnestisk MCI (icke-aMCI, där minnet i stort sett är opåverkat men andra domäner av kognitiv och beteendemässig funktion är nedsatt).

För närvarande tillgängliga läkemedel som är godkända för AD (antikolinesteraser och memantin) har begränsad effekt och förändrar inte den patofysiologiska grunden för sjukdom eller sjukdomsprogression. Inga läkemedel är för närvarande godkända av tillsynsmyndigheter specifikt för behandling av MCI. Eftersom behandlingar är mindre effektiva när sjukdomen är långt framskriden, är individer med MCI i tidigare stadier av sin sjukdom sannolikt bättre kandidater för kliniska prövningar. Neuropatologibaserade studier av "kliniskt icke-dementa" individer visar höga bördor av vaskulära och AD-typer av patologi. MCI kan därför vara en patologiskt baserad preklinisk eller tidig klinisk fas av demens som sannolikt utvecklas till AD eller VaD, och är därför ett lämpligt predemenssyndrom för terapeutisk intervention.

Vaskulärt relaterade riskfaktorer. Tidigare forskning som är aktuell stöder i hög grad den enormt viktiga roll som vaskulärt relaterade riskfaktorer spelar i etiologin för både AD och VaD. Eftersom vaskulärt relaterade riskfaktorer är behandlingsbara, bör det vara möjligt att förebygga, skjuta upp eller mildra VaD såväl som AD (i den utsträckning som beror på det vaskulära bidraget av dess etiologi). De vaskulära och relaterade faktorerna som har associerats med demens och kognitiv försämring inkluderar diabetes och insulinresistens, högt blodtryck (BP) och högt blodtryck, totalt kolesterol och andra lipidparametrar, kroppsmassaindex (BMI) och fetma, och det metabola syndromet ( MetS). MetS är ett kluster av kardiovaskulära riskfaktorer relaterade till central fetma inklusive nedsatt glukosmetabolism, dyslipidemi och högt blodtryck som är associerat med ökad risk för både typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och kranskärlssjukdom (CAD). MetS har visat sig vara associerat med en ökad risk för predemenssyndrom inklusive åldersrelaterad kognitiv försämring, MCI och VaD, om än med blandade fynd av samband med AD. Insulinresistens anses allmänt spela den centrala rollen i den patofysiologiska mekanismen för MetS. Följaktligen är livsstils- och terapeutiska interventioner inriktade på att sänka insulinresistens ett lovande MCI-behandlingsalternativ med syftet att bromsa kognitiv försämring och förhindra eller fördröja progression till demens på grund av AD och/eller VaD).

Rollen av insulinresistens vid MCI och demens Insulin och insulinresistens spelar viktiga roller och funktioner i det centrala nervsystemet och utvecklingen av åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, inklusive glukosmetabolism, vaskulär funktion, synaptisk underhåll, beta-amyloidreglering och tau fosforylering. Insulin transporteras över blod-hjärnbarriären, och hjärnans insulinreceptorer är selektivt lokaliserade i viktiga hjärnregioner, såsom hippocampus, entorhinal cortex och frontal cortex, där det spelar en direkt roll i att modulera nivåer av viktiga neurotransmittorer, synaptisk plasticitet, inlärning och minne. Insulin har också visat sig reglera metabolismen av beta-amyloid och tau, byggstenarna i amyloida plack och neurofibrillära trassel som är de neuropatologiska kännetecknen för AD. Perifer hyperinsulinemi främjar oxidativ stress, proteinglykosylering och cerebral ischemi och försämrar clearance av amyloid beta i hjärnan genom konkurrens om insulinnedbrytande enzym (IDE).

Diabetespatienter är mer benägna att uppvisa nedsatt kognitiv funktion, kognitiv försämring och en betydligt högre risk att utveckla Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens. Både hyperglykemi och insulinresistens (IR) har också i populationsbaserade studier visat sig vara associerade med dålig kognitiv funktion hos äldre personer. Hippocampus volymer var mindre hos diabetespatienter och hos de med ökad insulinresistens än hos normala friska kontroller. Flera mekanismer kommer sannolikt att förklara den ökade risken för kognitiv funktionsnedsättning vid T2D. Insulinresistens som nämnts ovan har visat sig spela en direkt roll vid kognitiv funktionsnedsättning hos individer med typ 2-diabetes (T2D). Dessutom har kronisk hyperglykemi visats vara associerad med minskat cerebralt blodflöde, minskad glukostransport över blod-hjärnbarriären, minskad cerebral glukosmetabolism och mikrovaskulära förändringar från endotelskada. Slutligen har metabola och vaskulära riskfaktorer som dyslipidemi och hypertoni som är nära kopplade till IR och T2D visat sig förutsäga cerebrovaskulär sjukdom, kognitiv försämring och demens.

Sänkning av insulinresistens Nya data stödjer utvecklingen av läkemedel som riktar in sig på insulinvägar och särskilt sänkningen av insulinresistens som potentiella behandlingar för AD. Insulinadministrering minskar neuronal ackumulering av beta-amyloidpeptider och synaptisk bindning av toxiska beta-amyloid-härledda diffuserbara ligander i cellkultur; det förbättrar kognitiva prestanda hos gnagare och enligt uppgift hos patienter med tidig AD. Insulinsensibilisatorer som peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma (PPAR-gamma) har rapporterats förbättra insulinkänsligheten, minska inflammation och hämma A-beta-stimulerad utsöndring av pro-inflammatoriska produkter.

Rosiglitazon är en tiazolidindion som stimulerar PPAR-gamma och har visat sig hämma produktionen av beta-amyloid. Denna insulinsensibilisator används som ett oralt läkemedel (Avandia) som är effektivt vid behandling och förebyggande av diabetes. Emellertid har den senaste tidens oro för ökad kardiovaskulär dödlighet begränsat dess användning hos diabetespatienter.

Initiala rapporter tyder på att Rosiglitazon är ett lovande läkemedel vid behandling av AD. Positiva effekter på kognitiv funktion har rapporterats i prekliniska djurstudier och en handfull preliminära kliniska studier. Dessa fynd har dock inte bekräftats senare av fas III-studier på patienter med mild till måttlig AD.

En växande konsensus om behandlingsförsök av AD är att de kan utföras för sent i sjukdomsprocessen för att de ska vara effektiva.

Ändå stöder ett överflöd av data starkt den centrala rollen av underliggande metabolisk patogenes i AD och VaD. Medel som modifierar insulinkänsligheten kvarstår som terapeutiska alternativ som är mycket värda att undersöka ytterligare. Eftersom rosiglitazon är ett substrat för den multiresistenta genproduktens permeabilitetsglykoprotein, kanske det inte har hög penetration genom blod-hjärnbarriären.

Metformin är dock en insulinsensibiliserande biguanid som länge använts säkert som ett effektivt antidiabetiskt läkemedel för patienter med T2D och är det enda antidiabetiska läkemedlet som definitivt har visat sig förhindra kardiovaskulära komplikationer av diabetes. Det har visat sig att metformin uppenbarligen passerar blod-hjärnbarriären, ackumuleras i hjärnan och verkar direkt på det centrala nervsystemet.

En viktig mekanism för metformins verkan är aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), som spelar en nyckelroll i cellulär energihomeostas, insulinsignalering och metabolismen av glukos och fetter. Aktiveringen av AMP-aktiverat proteinkinas och antiinflammatoriska effekter av metformin har visat sig förekomma inte bara i perifera vävnader utan även i hjärnan.

Det finns hittills ingen publicerad rapport om effekten av metforminbehandling på kognitiva resultat hos diabetespatienter. Nyligen har utredarna slutfört en 4-årig uppföljningsstudie av äldre diabetespatienter och har funnit att långvarig metforminanvändning på ≥6 år var prospektivt associerad med lägre risk för kognitiv funktionsnedsättning.

Metformin är ett oralt antidiabetiskt läkemedel i biguanidklassen. Det är förstahandsläkemedlet för behandling av typ 2-diabetes, i synnerhet hos överviktiga och feta personer.

I denna studie är dosschemat för metformin endast 250 mg tre gånger om dagen (upptitreras varje vecka från en startdos på 250 mg en gång dagligen). Trots sin väldokumenterade tolerabilitet är denna föreslagna veckovisa inkrementella dos utformad för att ytterligare minska möjliga biverkningar för läkemedelsnaiva diabetiker som tar Metformin för första gången.

Hypotes Den nya strategin att sänka insulinresistensen med koständringar och träning i kombination med en vanlig säker medicin mot diabetes, metformin, kan hjälpa till att bromsa kognitiv nedgång och demens.

Studiepopulation Kinesiska patienter används eftersom denna föreslagna kliniska prövning bygger på och även använder patienterna i vår pågående Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS), där endast kinesiska patienter används.

360 kinesiska patienter med prediabetes eller diabetes med MCI kommer att identifieras och rekryteras från samhället och primärvårdsklinikerna i:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): SLAS-1-kohort i sydöstra regionen och SLAS-2-kohort i sydvästra regionen.
2. Marine Parade Polyclinic och Geylang Polyclinic.

Sammanfattning av studiedesign 24-månaders randomiserad kontrollerad parallellgruppsstudie (IRMCI-studie) av äldre patienter med övervikt eller fetma pre-diabetes (IRMCI-1) eller obehandlad typ 2-diabetes (IRMCI-2), alla med amnestisk MCI eller icke-amnestisk multidomän MCI, kommer att slumpmässigt tilldelas inom Apolipoprotein E4 (ApoE4) positiva och ApoE4 negativa strata till:

1. IRMCI-1 (prediabetiska patienter): Aktiv intervention (intensiv livsstilsmodifiering) eller kontrollgrupp (standard livsstilsrekommendationer).
2. IRMCI-2 (diabetespatienter): Active Intervention (Intensiv livsstilsmodifiering) plus metformin (Glucophage, 250 mg tre gånger dagligen) eller kontrollgrupp (standard livsstilsrekommendationer).

Kognitiv screening och diagnostiska bedömningar utförs med hjälp av Mini mental State Examination (MMSE) och Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA), och ett omfattande neuropsykologiskt testbatteri som kommer att bedöma prestanda på flera kognitiva domäner (minne, berättelseminne, språk, verkställande funktion, Visuell-spatial och konstruktionsförmåga och uppmärksamhet.)

Försökspersonerna med ålders- och utbildningsjusterade MMSE<26 eller MOCA<26 eller minnes- och icke-minnesdomäner testresultat som är 1,0 standardavvikelse (SD) eller mer under åldersutbildningsjusterade normer utvärderas av Clinical Dementia Rating (CDR) skala. Försökspersoner med en CDR global poäng på 0,5 tillsammans med Sum of Boxes på ≥3 eller global poäng på ≥1 som anger demens genomgår en strukturerad klinisk bedömning inklusive neurologisk undersökning, laboratorietester och slutlig granskning av en expertpanel av neurologer och psykiatriker, för slutlig diagnos och underklassificering av MCI, enligt ett standard SLAS-protokoll som redan etablerats för bedömning och diagnos av MCI och demens.

Randomisering: Ämnen kommer att delas in i 2 grupper, nämligen (1) pre-diabetiker och (2) diabetiker. Var och en av dessa två grupper kommer att stratifieras med APOE 4-allel som en stratifieringsfaktor. .

Den prediabetiska gruppen kommer således att på liknande sätt stratifieras i (B) Prediabetic-APOE4+ och (A) Prediabetic-APOE4-.

Diabetesgruppen kommer således att stratifieras i (D) Diabetic-APOE4+ och (C) Diabetic-APOE4-.

Var och en av dessa fyra grupper (A), (B), (C), & (D) kommer att ha sin individuella lista med 360 randomiseringsnummer genererade av NUS Research Fellow med hjälp av SAS datorprogram. Vart och ett av dessa 360 x 4 nummer kommer att förseglas individuellt i kuvert som kommer att numreras och användas i serie (från 0001:a till 0360:e för varje grupp).

Försökspersonerna kommer att få sin diabetes/prediabetiska status och APOE4+ eller-status bestämmas med hjälp av befintliga laboratorietester och baslinjetest. De kommer sedan att tilldelas i enlighet med lämplig grupp [dvs (A), (B), (C), & (D)]. Utbildade sjuksköterskor kommer sedan att tilldela försökspersoner till behandling kontra kontrollarm med hjälp av behandlingstilldelningen som bestäms inom de serietilldelade förseglade kuverten. .

Det kommer inte att ske någon blindning eftersom detta är en öppen randomiserad kontrollerad studie.