Studie av insulinresistens og mild kognitiv svikt (IRMCI). (IRMCI)

Generell introduksjon I denne studien er stoffet som skal studeres Metformin. Det er et insulinsensibiliserende biguanid som lenge har blitt brukt trygt som et effektivt antidiabetisk legemiddel for pasienter med type II diabetes.

Begrunnelse for studieformål Demens er et klinisk syndrom som skyldes flere etiologier, hvorav Alzheimers sykdom (AD) og vaskulær demens (VaD) er de to vanligste. Demens representerer det avanserte stadiet av et syndromspekter av kognitiv svekkelse, en aldersassosiert nevrodegenerativ tilstand som inkluderer aldringsrelatert kognitiv lidelse (aka aldersassosiert hukommelsessvikt eller subjektets hukommelsessvikt, dvs. hukommelsestap uten andre kognitive problemer og er innenfor normale gitte grenser. personens alder), og Mild Cognitive Impairment (MCI), en klinisk enhet som inkluderer hukommelse og kognitiv svikt, men ingen betydelig funksjonshemming for å oppfylle terskelkriteriene for diagnostisering av demens. Merk at MCI regnes som en prodromal demenstilstand som øker risikoen for senere å utvikle demens.

MCI kan klassifiseres i to hovedkategorier: (1) amnestisk MCI og (2) ikke-amnestisk MCI. Hver MCI-subtype kan klassifiseres ytterligere i henhold til den antatte etiologien: degenerativ; vaskulær; psykiatrisk; eller traumatisk.

1. Amnestisk MCI (aMCI, fremtredende hukommelsessvikt med muligens milde grader av svekkelse i andre kognitive domener),
2. Ikke-amnestisk MCI (ikke-aMCI, der hukommelsen stort sett er upåvirket, men andre domener av kognitiv og atferdsmessig funksjon er svekket).

For tiden tilgjengelige legemidler godkjent for AD (antikolinesteraser og memantin) har begrenset effekt og endrer ikke det patofysiologiske grunnlaget for sykdom eller sykdomsprogresjon. Ingen legemidler er for tiden godkjent av regulatoriske myndigheter spesifikt for behandling av MCI. Fordi behandlinger er mindre effektive når sykdommen er langt fremskreden, er personer med MCI på tidligere stadier av sykdommen sannsynligvis bedre kandidater for kliniske studier. Nevropatologibaserte studier av "klinisk ikke-demente" individer viser høye byrder av vaskulære og AD-typer av patologi. MCI kan derfor være en patologisk basert preklinisk eller tidlig klinisk fase av demens som sannsynligvis vil utvikle seg til AD eller VaD, og ​​er derfor et passende predemenssyndrom for terapeutisk intervensjon.

Vaskulære-relaterte risikofaktorer. Tidligere forskning som er oppdatert støtter rikelig den enormt viktige rollen til vaskulære-relaterte risikofaktorer i etiologien til både AD og VaD. Fordi vaskulære-relaterte risikofaktorer kan behandles, bør det være mulig å forebygge, utsette eller dempe VaD så vel som AD (i den grad på grunn av det vaskulære bidraget til etiologien). De vaskulære og relaterte faktorene som har vært assosiert med demens og kognitiv nedgang inkluderer diabetes og insulinresistens, høyt blodtrykk (BP) og hypertensjon, totalkolesterol og andre lipidparametre, kroppsmasseindeks (BMI) og fedme, og metabolsk syndrom ( MetS). MetS er en gruppering av kardiovaskulære risikofaktorer relatert til sentral fedme inkludert nedsatt glukosemetabolisme, dyslipidemi og høyt blodtrykk som er assosiert med økt risiko for både Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) og koronararteriesykdom (CAD). MetS har vist seg å være assosiert med økt risiko for predemenssyndromer inkludert aldersrelatert kognitiv svikt, MCI og VaD, om enn med blandede funn av assosiasjoner til AD. Insulinresistens er ansett for å spille den sentrale rollen i den patofysiologiske mekanismen til MetS. Derfor er livsstils- og terapeutiske intervensjoner rettet mot å senke insulinresistens et lovende MCI-behandlingsalternativ med sikte på å bremse kognitiv tilbakegang og forhindre eller forsinke progresjon til demens på grunn av AD og/eller VaD).

Rollen til insulinresistens ved MCI og demens Insulin og insulinresistens spiller viktige roller og funksjoner i sentralnervesystemet og utviklingen av aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer, inkludert glukosemetabolisme, vaskulær funksjon, synaptisk vedlikehold, beta-amyloidregulering og tau fosforylering. Insulin transporteres over blod-hjerne-barrieren, og hjerneinsulinreseptorer er selektivt lokalisert i sentrale hjerneregioner, som hippocampus, entorhinal cortex og frontal cortex, hvor det spiller en direkte rolle i å modulere nivåer av viktige nevrotransmittere, synaptisk plastisitet, læring og minne. Insulin har også vist seg å regulere metabolismen av beta-amyloid og tau, byggesteinene til amyloid plakk og nevrofibrillære floker som er de nevropatologiske kjennetegnene til AD. Perifer hyperinsulinemi fremmer oksidativt stress, proteinglykosylering og cerebral iskemi og svekker clearance av amyloid beta i hjernen gjennom konkurranse om insulinnedbrytende enzym (IDE).

Diabetespasienter er mer sannsynlig å manifestere nedsatt kognitiv funksjon, kognitiv svikt og en betydelig høyere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom eller vaskulær demens. Både hyperglykemi og insulinresistens (IR) har også vist seg i populasjonsbaserte studier å være assosiert med dårlig kognitiv funksjon hos eldre personer. Hippocampusvolumene var mindre hos diabetikere og hos de med økt insulinresistens enn hos normale friske kontroller. Flere mekanismer vil sannsynligvis forklare den økte risikoen for kognitiv svikt ved T2D. Insulinresistens som nevnt ovenfor har vist seg å spille en direkte rolle i kognitiv svikt hos personer med type 2 diabetes (T2D). I tillegg har kronisk hyperglykemi vist seg å være assosiert med redusert cerebral blodstrøm, redusert glukosetransport over blod-hjernebarrieren, redusert cerebral glukosemetabolisme og mikrovaskulære endringer fra endotelskade. Til slutt har metabolske og vaskulære risikofaktorer som dyslipidemi og hypertensjon som er nært knyttet til IR og T2D vist seg å forutsi cerebrovaskulær sykdom, kognitiv nedgang og demens.

Senke insulinresistens Nyere data støtter utviklingen av terapeutiske midler som retter seg mot insulinveier og spesielt reduksjon av insulinresistens som potensielle behandlinger for AD. Insulinadministrasjon reduserer nevronal akkumulering av beta-amyloid-peptider og synaptisk binding av giftige beta-amyloid-avledede diffusible ligander i cellekultur; det forbedrer kognitiv ytelse hos gnagere og angivelig hos pasienter med tidlig AD. Insulinsensibilisatorer som peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma (PPAR-gamma) er rapportert å forbedre insulinfølsomheten, redusere betennelse og hemme A-beta-stimulert sekresjon av pro-inflammatoriske produkter.

Rosiglitazon er et tiazolidindion som stimulerer PPAR-gamma og har vist seg å hemme beta-amyloidproduksjon. Denne insulinsensibilisatoren brukes som et oralt legemiddel (Avandia) som er effektivt i behandling og forebygging av diabetes. Nylige bekymringer om økt kardiovaskulær dødelighet har imidlertid begrenset bruken hos diabetespasienter.

Innledende rapporter tyder på at Rosiglitazon er et lovende medikament i behandlingen av AD. Positive effekter på kognitiv funksjon er rapportert i prekliniske dyrestudier og en håndfull foreløpige kliniske studier. Disse funnene har imidlertid ikke blitt bekreftet senere av fase III-studier med pasienter med mild til moderat AD.

En økende konsensus om behandlingsforsøk av AD er at de kan bli utført for sent i sykdomsprosessen til at de er effektive.

Ikke desto mindre støtter en overflod av data sterkt den sentrale rollen til underliggende metabolsk patogenese i AD og VaD. Midler som endrer insulinfølsomhet forblir som terapeutiske alternativer som er svært verdig å undersøke videre. Siden rosiglitazon er et substrat for det multiresistente genproduktets permeabilitetsglykoprotein, kan det hende at det ikke har høy penetrasjon gjennom blod-hjerne-barrieren.

Metformin er imidlertid et insulinsensibiliserende biguanid som lenge har blitt brukt trygt som et effektivt antidiabetisk medikament for pasienter med T2D og er det eneste antidiabetiske legemidlet som har vist seg å forhindre kardiovaskulære komplikasjoner av diabetes. Det er vist at metformin tydeligvis krysser blod-hjerne-barrieren, akkumuleres i hjernen og virker direkte på sentralnervesystemet.

En hovedmekanisme for metformins virkning er aktivering av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), som spiller en nøkkelrolle i cellulær energihomeostase, insulinsignalering og metabolismen av glukose og fett. Aktivering av AMP-aktivert proteinkinase og antiinflammatoriske virkninger av metformin har vist seg å forekomme ikke bare i perifert vev, men også i hjernen.

Det er hittil ingen publisert rapport om effekten av metforminbehandling på kognitive utfall hos diabetespasienter. Nylig har etterforskerne fullført en 4 års oppfølgingsstudie av eldre diabetespasienter og har funnet at langvarig metforminbruk på ≥6 år var prospektivt assosiert med lavere risiko for kognitiv svikt.

Metformin er et oralt antidiabetisk legemiddel i biguanidklassen. Det er førstevalgsmedisinen for behandling av type 2 diabetes, spesielt hos overvektige og overvektige mennesker.

I denne studien er doseringsplanen for metformin bare 250 mg tre ganger daglig (opptitreres ukentlig fra en startdose på 250 mg en gang daglig). Til tross for dens veldokumenterte toleranse, er denne foreslåtte ukentlige inkrementelle dosen utformet for å ytterligere redusere mulige bivirkninger for medikamentnaive diabetikere som tar Metformin for første gang.

Hypotese Den nye strategien for å senke insulinresistens med kosttilpasninger og trening i kombinasjon med en vanlig sikker antidiabetisk medisin, metformin, kan bidra til å bremse kognitiv nedgang og demens.

Studiepopulasjon Kinesiske pasienter brukes ettersom denne foreslåtte kliniske studien bygger på og også bruker pasientene fra vår pågående Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS), der kun kinesiske pasienter brukes.

360 kinesiske pasienter med prediabetes eller diabetes med MCI vil bli identifisert og rekruttert fra samfunnet og primærhelseklinikkene i:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): SLAS-1-kohort i Sørøst-regionen og SLAS-2-kohort i Sørvest-regionen.
2. Marine Parade poliklinikk og Geylang poliklinikk.

Sammendrag av studiedesign 24-måneders randomisert kontrollert parallellgruppestudie (IRMCI-studie) av overvektige eller overvektige pre-diabetes eldre pasienter (IRMCI-1) eller ubehandlet type 2 diabetes (IRMCI-2) eldre pasienter, alle med amnestisk MCI eller ikke-amnestisk multidomene MCI, vil bli tilfeldig tildelt innenfor Apolipoprotein E4 (ApoE4) positive og ApoE4 negative strata til:

1. IRMCI-1 (prediabetiske pasienter): Aktiv intervensjon (intensiv livsstilsendringer) eller kontrollgruppe (standard livsstilsanbefalinger).
2. IRMCI-2 (diabetespasienter): Aktiv intervensjon (intensiv livsstilsendring) pluss metformin (Glucophage, 250 mg tre ganger daglig) eller kontrollgruppe (standard livsstilsanbefalinger).

Kognitiv screening og diagnostiske vurderinger utføres ved hjelp av Mini mental State Examination (MMSE) og Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA), og et omfattende nevropsykologisk testbatteri som vil vurdere ytelse på flere kognitive domener (minne, historieminne, språk, eksekutiv funksjon, Visuell-romlig og konstruksjonsmessig evne og oppmerksomhet.)

Fagene med alders- og utdanningsjustert MMSE<26 eller MOCA<26 eller minne- og ikke-minnedomener testscore som er 1,0 standardavvik (SD) eller mer under aldersutdanningsjusterte normer, evalueres av Clinical Dementia Rating (CDR) skala. Forsøkspersoner med en CDR global score på 0,5 sammen med Sum of Boxes på ≥3 eller global score på ≥1 som angir demens, gjennomgår en strukturert klinisk vurdering inkludert nevrologisk undersøkelse, laboratorietester og endelig gjennomgang av et ekspertpanel av nevrologer og psykiatere, for endelig diagnose og underklassifisering av MCI, i henhold til en standard SLAS-protokoll som allerede er etablert for vurdering og diagnose av MCI og demens.

Randomisering: Emner vil bli delt inn i 2 grupper, nemlig (1) pre-diabetikere og (2) diabetikere. Hver av disse 2 gruppene vil bli stratifisert med APOE 4 allel som en stratifiseringsfaktor. .

Den prediabetiske gruppen vil dermed på samme måte bli stratifisert i (B) Prediabetic-APOE4+ og (A) Prediabetic-APOE4-.

Diabetikergruppen vil dermed bli stratifisert i (D) Diabetic-APOE4+ og (C) Diabetic-APOE4-.

Hver av disse fire gruppene (A), (B), (C), og (D) vil ha sin individuelle liste med 360 randomiseringstall generert av NUS Research Fellow ved hjelp av SAS dataprogram. Hvert av disse 360 ​​x 4 numrene vil bli individuelt forseglet i konvolutter som vil bli nummerert og brukt i serie (fra 0001st til 0360th for hver gruppe).

Pasienter vil få sin diabetes/prediabetiske status og APOE4+ eller-status bestemt ved bruk av eksisterende laboratorietester og baseline laboratorietester. De vil deretter bli tildelt i samsvar med den aktuelle gruppen [dvs. (A), (B), (C), & (D)]. Trente sykepleiere vil deretter tilordne emner til behandling vs kontrollarm ved å bruke behandlingstildelingen som er bestemt innenfor de serietildelte forseglede konvoluttene. .

Det vil ikke være noen blinding da dette er en åpen merket randomisert kontrollert studie.