Étude sur la résistance à l'insuline et les troubles cognitifs légers (IRMCI) (IRMCI)

Introduction générale Dans cet essai, le médicament à étudier est la metformine. C'est un biguanide sensibilisant à l'insuline qui a longtemps été utilisé en toute sécurité comme médicament antidiabétique efficace pour les patients atteints de diabète de type II.

Justification de l'étude Objectif La démence est un syndrome clinique dû à de multiples étiologies, dont la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire (VaD) sont les deux plus courantes. La démence représente le stade avancé d'un spectre de syndrome de déficience cognitive, une affection neurodégénérative associée à l'âge qui comprend un trouble cognitif lié au vieillissement (alias trouble de la mémoire lié à l'âge ou trouble de la mémoire du sujet, c'est-à-dire une perte de mémoire sans autres problèmes cognitifs et dans les limites normales étant donné l'âge de la personne) et le trouble cognitif léger (MCI), une entité clinique qui comprend des troubles de la mémoire et cognitifs, mais aucune incapacité fonctionnelle importante pour répondre aux critères de seuil pour le diagnostic de démence. Il convient de noter que le MCI est considéré comme un état prodromique de démence qui augmente le risque de développer ultérieurement une démence.

Le MCI peut être classé en deux catégories principales : (1) MCI amnésique et (2) MCI non amnésique. Chaque sous-type de MCI peut être classé en fonction de l'étiologie présumée : dégénérative ; vasculaire; psychiatrique; ou traumatique.

1. Amnestic MCI (aMCI, trouble de la mémoire important avec éventuellement des degrés légers de déficience dans d'autres domaines cognitifs),
2. MCI non amnésique (non-aMCI, dans lequel la mémoire n'est en grande partie pas affectée mais d'autres domaines du fonctionnement cognitif et comportemental sont altérés).

Les médicaments actuellement disponibles et approuvés pour la MA (anticholinestérases et mémantine) ont une efficacité limitée et ne modifient pas la base physiopathologique de la maladie ni sa progression. Aucun médicament n'est actuellement approuvé par les autorités réglementaires spécifiquement pour le traitement du MCI. Étant donné que les traitements sont moins efficaces lorsque la maladie est très avancée, les personnes atteintes de MCI aux premiers stades de leur maladie sont probablement de meilleurs candidats pour les essais cliniques. Des études basées sur la neuropathologie d'individus "cliniquement non déments" montrent des fardeaux élevés de types de pathologies vasculaires et AD. Le MCI peut donc être une phase préclinique ou clinique précoce de la démence basée sur la pathologie qui est susceptible d'évoluer vers la MA ou la VaD, et est donc un syndrome de pré-démence approprié pour une intervention thérapeutique.

Facteurs de risque vasculaires. Les recherches antérieures à ce jour confirment amplement le rôle extrêmement important des facteurs de risque liés aux vaisseaux dans l'étiologie de la MA et de la VAD. Étant donné que les facteurs de risque vasculaires sont traitables, il devrait être possible de prévenir, de reporter ou d'atténuer la VAD ainsi que la MA (dans la mesure du fait de la contribution vasculaire de son étiologie). Les facteurs vasculaires et connexes qui ont été associés à la démence et au déclin cognitif comprennent le diabète et la résistance à l'insuline, l'hypertension artérielle (TA) et l'hypertension, le cholestérol total et d'autres paramètres lipidiques, l'indice de masse corporelle (IMC) et l'obésité, ainsi que le syndrome métabolique ( MetS). MetS est un regroupement de facteurs de risque cardiovasculaire liés à l'obésité centrale, notamment une altération du métabolisme du glucose, une dyslipidémie et une TA élevée, associée à un risque accru de diabète sucré de type 2 (T2DM) et de maladie coronarienne (CAD). Il a été démontré que MetS est associé à un risque accru de syndromes de prédémence, y compris le déclin cognitif lié à l'âge, le MCI et le VaD, bien qu'avec des résultats mitigés d'associations avec la MA. La résistance à l'insuline est largement considérée comme jouant un rôle central dans le mécanisme physiopathologique du MetS. Par conséquent, les interventions thérapeutiques et sur le mode de vie visant à réduire la résistance à l'insuline constituent une option de traitement MCI prometteuse dans le but de ralentir le déclin cognitif et de prévenir ou de retarder la progression vers la démence due à la MA et/ou à la VAD).

Le rôle de la résistance à l'insuline dans le MCI et la démence L'insuline et la résistance à l'insuline jouent des rôles et des fonctions importants dans le système nerveux central et le développement de maladies neurodégénératives liées à l'âge, y compris le métabolisme du glucose, la fonction vasculaire, la maintenance synaptique, la régulation bêta-amyloïde et la protéine tau. phosphorylation. L'insuline est transportée à travers la barrière hémato-encéphalique et les récepteurs cérébraux de l'insuline sont sélectivement localisés dans des régions cérébrales clés, telles que l'hippocampe, le cortex entorhinal et le cortex frontal, où il joue un rôle direct dans la modulation des niveaux d'importants neurotransmetteurs, la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire. Il a également été démontré que l'insuline régule le métabolisme de la bêta-amyloïde et de la tau, les éléments constitutifs des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires qui sont les caractéristiques neuropathologiques de la MA. L'hyperinsulinémie périphérique favorise le stress oxydatif, la glycosylation des protéines et l'ischémie cérébrale et altère la clairance de la bêta-amyloïde dans le cerveau par compétition pour l'enzyme dégradant l'insuline (IDE).

Les patients diabétiques sont plus susceptibles de manifester une fonction cognitive altérée, un déclin cognitif et un risque significativement plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer ou la démence vasculaire. Des études basées sur la population ont également montré que l'hyperglycémie et la résistance à l'insuline (IR) étaient associées à une fonction cognitive médiocre chez les personnes âgées. Les volumes de l'hippocampe étaient plus petits chez les patients diabétiques et chez ceux présentant une résistance à l'insuline accrue que chez les témoins sains normaux. Plusieurs mécanismes sont susceptibles d'expliquer le risque accru de troubles cognitifs dans le DT2. Il a été démontré que la résistance à l'insuline, comme mentionné ci-dessus, joue un rôle direct dans les troubles cognitifs chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (T2D). De plus, il a été démontré que l'hyperglycémie chronique est associée à une diminution du débit sanguin cérébral, à une diminution du transport du glucose à travers la barrière hémato-encéphalique, à une réduction du métabolisme cérébral du glucose et à des modifications microvasculaires dues à des lésions endothéliales. Enfin, il a été démontré que les facteurs de risque métaboliques et vasculaires tels que la dyslipidémie et l'hypertension qui sont étroitement liés à l'IR et au DT2 prédisent les maladies cérébrovasculaires, le déclin cognitif et la démence.

Réduction de la résistance à l'insuline Des données récentes soutiennent le développement de thérapies qui ciblent les voies de l'insuline et en particulier la réduction de la résistance à l'insuline en tant que traitements potentiels de la MA. L'administration d'insuline réduit l'accumulation neuronale des peptides bêta-amyloïdes et la liaison synaptique des ligands diffusibles toxiques dérivés de la bêta-amyloïde dans la culture cellulaire ; il améliore les performances cognitives chez les rongeurs et, semble-t-il, chez les patients atteints de MA précoce. Il a été rapporté que les sensibilisateurs à l'insuline tels que le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-gamma) améliorent la sensibilité à l'insuline, diminuent l'inflammation et inhibent la sécrétion stimulée par A-bêta de produits pro-inflammatoires.

La rosiglitazone est une thiazolidinedione qui stimule le PPAR-gamma et il a été démontré qu'elle inhibe la production de bêta-amyloïde. Ce sensibilisant à l'insuline est utilisé comme médicament oral (Avandia) efficace dans le traitement et la prévention du diabète. Cependant, les préoccupations récentes concernant l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire ont limité son utilisation chez les patients diabétiques.

Les rapports initiaux suggèrent que la Rosiglitazone est un médicament prometteur dans le traitement de la MA. Des effets positifs sur la fonction cognitive ont été rapportés dans des études précliniques sur des animaux et une poignée d'études cliniques préliminaires. Cependant, ces résultats n'ont pas été confirmés par la suite par des essais de phase III chez des patients atteints de MA légère à modérée.

Un consensus croissant sur les essais de traitement de la MA est qu'ils peuvent être menés trop tard dans le processus de la maladie pour qu'ils soient efficaces.

Néanmoins, une abondance de données soutient fortement le rôle central de la pathogenèse métabolique sous-jacente dans la MA et la VaD. Les agents qui modifient la sensibilité à l'insuline restent des options thérapeutiques hautement dignes d'être approfondies. Comme la rosiglitazone est un substrat pour la glycoprotéine de perméabilité du produit génique multirésistant, elle peut ne pas avoir une pénétration élevée à travers la barrière hémato-encéphalique.

La metformine, cependant, est un biguanide sensibilisant à l'insuline, utilisé depuis longtemps en toute sécurité comme médicament antidiabétique efficace pour les patients atteints de DT2 et est le seul médicament antidiabétique dont il a été démontré de manière concluante qu'il prévient les complications cardiovasculaires du diabète. Il a été démontré que la metformine traverse évidemment la barrière hémato-encéphalique, s'accumule dans le cerveau et agit directement sur le système nerveux central.

Un mécanisme majeur de l'action de la metformine est l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), qui joue un rôle clé dans l'homéostasie énergétique cellulaire, la signalisation de l'insuline et le métabolisme du glucose et des graisses. Il a été démontré que l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP et les actions anti-inflammatoires de la metformine se produisent non seulement dans les tissus périphériques mais également dans le cerveau.

Il n'y a jusqu'à présent aucun rapport publié sur l'effet du traitement par la metformine sur les résultats cognitifs chez les patients diabétiques. Récemment, les chercheurs ont terminé une étude de suivi de 4 ans sur des patients diabétiques plus âgés et ont découvert que l'utilisation à long terme de la metformine pendant ≥ 6 ans était associée de manière prospective à un risque plus faible de troubles cognitifs.

La metformine est un antidiabétique oral de la classe des biguanides. C'est le médicament de choix de première intention pour le traitement du diabète de type 2, en particulier chez les personnes en surpoids et obèses.

Dans cet essai, le schéma posologique de la metformine n'est que de 250 mg trois fois par jour (augmentation hebdomadaire à partir d'une dose initiale de 250 mg une fois par jour). Malgré sa tolérabilité bien documentée, cette dose incrémentielle hebdomadaire proposée est conçue pour réduire davantage les effets secondaires possibles chez les sujets diabétiques naïfs aux médicaments prenant de la metformine pour la première fois.

Hypothèse La nouvelle stratégie consistant à réduire la résistance à l'insuline avec une modification de l'alimentation et de l'exercice en combinaison avec un médicament antidiabétique sûr couramment utilisé, la metformine, pourrait aider à ralentir le déclin cognitif et la démence.

Population de l'étude Les patients chinois sont utilisés car cet essai clinique proposé s'appuie sur et utilise également les patients de notre étude en cours sur le vieillissement longitudinal à Singapour (SLAS), où seuls des patients chinois sont utilisés.

360 patients chinois atteints de prédiabète ou de diabète avec MCI seront identifiés et recrutés dans les cliniques communautaires et de soins primaires de :

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS) : cohorte SLAS-1 dans la région du Sud-Est et cohorte SLAS-2 dans la région du Sud-Ouest.
2. Polyclinique Marine Parade et Polyclinique Geylang.

Résumé de la conception de l'étude Étude randomisée contrôlée en groupes parallèles de 24 mois (étude IRMCI) portant sur des patients âgés prédiabétiques en surpoids ou obèses (IRMCI-1) ou des patients âgés diabétiques de type 2 non traités (IRMCI-2), tous atteints de MCI amnésique ou MCI multi-domaine non amnésique, sera assigné au hasard dans les strates Apolipoprotéine E4 (ApoE4) positive et ApoE4 négative à :

1. IRMCI-1 (patients prédiabétiques) : groupe d'intervention active (modification intensive du mode de vie) ou groupe témoin (recommandations de mode de vie standard).
2. IRMCI-2 (patients diabétiques) : intervention active (modification intensive du mode de vie) plus metformine (Glucophage, 250 mg trois fois par jour) ou groupe témoin (recommandations de mode de vie standard).

Le dépistage cognitif et les évaluations diagnostiques sont effectués à l'aide du mini examen de l'état mental (MMSE) et de l'échelle d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA), ainsi que d'une batterie complète de tests neuropsychologiques qui évalueront les performances dans plusieurs domaines cognitifs (mémoire, mémoire des histoires, langage, fonction exécutive, Capacité visuelle-spatiale et constructionnelle et attention.)

Les sujets avec un MMSE <26 ajusté en fonction de l'âge et de l'éducation ou un MOCA <26 ou un score de test de domaines de mémoire et de non-mémoire qui est de 1,0 écart type (SD) ou plus en dessous des normes ajustées en fonction de l'âge et de l'éducation sont évalués par l'évaluation clinique de la démence (CDR) escalader. Les sujets avec un score global CDR de 0,5 avec la somme des cases ≥3 ou un score global ≥1 indiquant la démence subissent une évaluation clinique structurée comprenant un examen neurologique, des tests de laboratoire et un examen final par un groupe d'experts de neurologues et de psychiatres, pour le diagnostic final et sous-classification du MCI, selon un protocole SLAS standard déjà établi pour l'évaluation et le diagnostic du MCI et de la démence.

Randomisation : les sujets seront divisés en 2 groupes, à savoir (1) prédiabétiques et (2) diabétiques. Chacun de ces 2 groupes sera stratifié avec l'allèle APOE 4 comme facteur de stratification. .

Le groupe prédiabétique sera ainsi stratifié de la même manière en (B) prédiabétique-APOE4+ et (A) prédiabétique-APOE4-.

Le groupe Diabetic sera donc stratifié en (D) Diabetic-APOE4+ et (C) Diabetic-APOE4-.

Chacun de ces quatre groupes (A), (B), (C) et (D) aura sa liste individuelle de 360 ​​​​numéros de randomisation générés par NUS Research Fellow à l'aide du programme informatique SAS. Chacun de ces numéros 360 x 4 sera scellé individuellement dans des enveloppes qui seront numérotées et utilisées en série (de 0001e à 0360e pour chaque groupe).

Les sujets verront leur statut diabétique/prédiabétique et leur statut APOE4+ou- déterminés à l'aide de tests de laboratoire existants et de base. Ils seront ensuite affectés en conséquence au groupe approprié [c'est-à-dire (A), (B), (C) et (D)]. Des infirmières formées affecteront ensuite les sujets au groupe de traitement par rapport au groupe témoin en utilisant l'allocation de traitement déterminée dans les enveloppes scellées attribuées en série. .

Il n'y aura pas de mise en aveugle car il s'agit d'un essai contrôlé randomisé ouvert.