インスリン抵抗性と軽度認知障害 (IRMCI) 研究 (IRMCI)

一般的な導入 この試験では、研究対象の薬物はメトホルミンです。 これは、II 型糖尿病患者の有効な抗糖尿病薬として長い間安全に使用されてきたインスリン感作性ビグアニドです。

研究目的の理論的根拠 認知症は、複数の病因による臨床症候群であり、そのうちアルツハイマー病 (AD) と血管性認知症 (VaD) が最も一般的な 2 つです。 認知症は、認知障害の症候群スペクトルの進行段階を表し、加齢に関連した認知障害 (別名、加齢関連記憶障害または被験者の記憶障害、つまり、他の認知問題のない記憶喪失であり、与えられた正常範囲内にある) を含む加齢に伴う神経変性状態です。軽度認知障害 (MCI) は、認知症の診断のしきい値基準を満たす重要な機能障害ではなく、記憶および認知障害を含む臨床エンティティです。 注目すべきことに、MCIは認知症の前駆状態であり、その後認知症を発症するリスクが高まると考えられています。

MCI は、(1) 健忘症 MCI と (2) 非健忘症 MCI の 2 つの主なカテゴリに分類できます。 各 MCI サブタイプは、推定される病因に従ってさらに分類できます。血管;精神的;または外傷性。

1. 健忘性MCI（aMCI、他の認知領域に軽度の程度の障害がある可能性のある顕著な記憶障害）、
2. 非健忘性 MCI (非 aMCI、記憶はほとんど影響を受けませんが、認知および行動機能の他の領域が損なわれます)。

現在利用可能な AD 用に承認された薬 (抗コリンエステラーゼおよびメマンチン) は有効性が限られており、疾患の病態生理学的根拠や疾患の進行を変えることはありません。 現在、特に MCI の治療のために規制当局によって承認されている薬剤はありません。 疾患が進行すると治療効果が低下するため、疾患の初期段階にある MCI 患者は、臨床試験の対象として適している可能性があります。 「臨床的に認知症でない」個人を対象とした神経病理学に基づく研究では、血管および AD 型の病理学の負担が大きいことが示されています。 したがって、MCI は、AD または VaD に進行する可能性が高い認知症の病理学的に基づく前臨床段階または初期臨床段階である可能性があり、したがって、治療的介入に適した前認知症症候群です。

血管関連の危険因子。 これまでの先行研究は、AD と VaD の両方の病因における血管関連の危険因子の非常に重要な役割を十分に支持しています。 血管関連の危険因子は治療可能であるため、AD と同様に VaD を予防、延期、または軽減することが可能であるはずです (その病因の血管の寄与による範囲で)。 認知症および認知機能低下に関連する血管および関連因子には、糖尿病およびインスリン抵抗性、高血圧 (BP) および高血圧、総コレステロールおよびその他の脂質パラメーター、体格指数 (BMI) および肥満、メタボリック シンドローム (メッツ）。 MetS は、2 型糖尿病 (T2DM) と冠動脈疾患 (CAD) の両方のリスク増加に関連するグルコース代謝障害、脂質異常症、高血圧など、中枢性肥満に関連する心血管危険因子のクラスター化です。 MetS は、加齢に伴う認知機能低下、MCI および VaD を含む前認知症症候群のリスク増加と関連していることが示されていますが、AD との関連についてはさまざまな所見があります。 インスリン抵抗性は、メッツの病態生理学的メカニズムにおいて中心的な役割を果たすと広く考えられています。 したがって、インスリン抵抗性を低下させることを目的としたライフスタイルおよび治療的介入は、認知機能の低下を遅らせ、ADおよび/またはVaDによる認知症への進行を予防または遅延させることを目的とした有望なMCI治療オプションです。

MCI および認知症におけるインスリン抵抗性の役割 インスリンおよびインスリン抵抗性は、中枢神経系および加齢に伴う神経変性疾患の発症において重要な役割と機能を果たします。リン酸化。 インスリンは血液脳関門を越えて輸送され、脳のインスリン受容体は、海馬、嗅内皮質、前頭皮質などの重要な脳領域に選択的に局在し、重要な神経伝達物質、シナプス可塑性、学習のレベルを調節する直接的な役割を果たします。そして記憶。 インスリンはまた、ADの神経病理学的特徴であるアミロイド斑および神経原線維変化のビルディングブロックであるβ-アミロイドおよびタウの代謝を調節することが示されています。 末梢の高インスリン血症は、酸化ストレス、タンパク質グリコシル化、および脳虚血を促進し、インスリン分解酵素 (IDE) の競合によって脳内のアミロイド ベータのクリアランスを損ないます。

糖尿病患者は、認知機能の障害、認知機能の低下、およびアルツハイマー病または血管性認知症を発症するリスクが大幅に高くなる可能性が高くなります。 高血糖とインスリン抵抗性 (IR) の両方が、高齢者の認知機能低下と関連していることが集団ベースの研究でも示されています。 海馬の体積は、糖尿病患者およびインスリン抵抗性が増加した患者において、正常な健康な対照よりも小さかった。 T2D における認知障害のリスクの増加は、いくつかのメカニズムで説明できる可能性があります。 前述のインスリン抵抗性は、2 型糖尿病 (T2D) 患者の認知障害に直接的な役割を果たすことが示されています。 さらに、慢性高血糖症は、脳血流の減少、血液脳関門を通過するグルコース輸送の減少、脳のグルコース代謝の減少、および内皮損傷による微小血管の変化と関連していることが示されています。 最後に、脂質異常症や高血圧などの代謝および血管の危険因子は、IR および T2D と密接に関連しており、脳血管疾患、認知機能低下、および認知症を予測することが示されています。

インスリン抵抗性の低下 最近のデータは、AD の潜在的な治療法として、インスリン経路、特にインスリン抵抗性の低下を標的とする治療法の開発を支持しています。 インスリン投与は、細胞培養におけるベータアミロイドペプチドの神経細胞蓄積および有毒なベータアミロイド由来の拡散性リガンドのシナプス結合を減少させます。げっ歯類の認知能力を改善し、早期AD患者の認知能力を改善すると報告されています。 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR-ガンマ) のようなインスリン増感剤は、インスリン感受性を改善し、炎症を軽減し、炎症誘発性産物の A-ベータ刺激分泌を阻害することが報告されています。

ロシグリタゾンは、PPAR-ガンマを刺激するチアゾリジンジオンであり、β-アミロイド産生を阻害することが示されています。 このインスリン抵抗性改善薬は、糖尿病の治療と予防に有効な経口薬（アバンディア）として使用されています。 しかし、心血管死亡率の増加に関する最近の懸念により、糖尿病患者での使用が制限されています。

初期の報告では、ロシグリタゾンが AD の治療に有望な薬剤であることが示唆されています。 認知機能へのプラスの効果は、前臨床動物研究および少数の予備臨床研究で報告されています。 ただし、これらの調査結果は、軽度から中等度の AD 患者の第 III 相試験では確認されていません。

アルツハイマー病の治療試験についてのコンセンサスが高まっているのは、それらが有効であるには疾患プロセスの遅すぎる時期に実施される可能性があるということです.

それにもかかわらず、豊富なデータは、AD および VaD における基礎となる代謝病因の中心的な役割を強く支持しています。 インスリン感受性を変更する薬剤は、さらなる調査に値する治療オプションとして残っています。 ロシグリタゾンは、多剤耐性遺伝子産物透過性糖タンパク質の基質であるため、血液脳関門の透過性が高くない可能性があります。

しかし、メトホルミンはインスリン感作性ビグアニドであり、T2D 患者の効果的な糖尿病治療薬として長い間安全に使用されてきました。 メトホルミンは明らかに血液脳関門を通過し、脳に蓄積し、中枢神経系に直接作用することが示されています.

メトホルミン作用の主なメカニズムは、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) の活性化です。これは、細胞のエネルギー恒常性、インスリン シグナル伝達、およびグルコースと脂肪の代謝において重要な役割を果たします。 AMP 活性化プロテインキナーゼの活性化とメトホルミンの抗炎症作用は、末梢組織だけでなく脳でも起こることが示されています。

これまで、糖尿病患者の認知転帰に対するメトホルミン治療の効果に関する報告は発表されていません。 最近、研究者は高齢の糖尿病患者の4年間の追跡調査を完了し、6年以上の長期メトホルミン使用が認知障害のリスク低下と前向きに関連していることを発見しました.

メトホルミンは、ビグアナイド系の経口糖尿病治療薬です。 これは、2 型糖尿病、特に過体重および肥満の人々の治療に最適な第一選択薬です。

この試験では、メトホルミンの投与スケジュールは 1 日 3 回のみ 250 mg です (1 日 1 回 250 mg の開始用量から毎週増量されます)。 忍容性が十分に実証されているにもかかわらず、この提案された毎週の増分投与量は、初めてメトホルミンを服用している薬剤未使用の糖尿病患者に対する副作用の可能性をさらに減らすように設計されています.

仮説 食生活の改善と、一般的に使用されている安全な抗糖尿病薬であるメトホルミンと組み合わせた運動により、インスリン抵抗性を低下させるという新しい戦略は、認知機能の低下と認知症を遅らせるのに役立つ可能性があります。

研究集団中国人患者は、この提案された臨床試験の構築に使用され、また、中国人患者のみが使用される進行中のシンガポール縦断老化研究 (SLAS) 研究の患者も使用されます。

前糖尿病または MCI を伴う糖尿病の 360 人の中国人患者が特定され、以下のコミュニティおよびプライマリケアクリニックから募集されます。

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): 南東地域の SLAS-1 コホートと南西地域の SLAS-2 コホート。
2. マリン パレード ポリクリニックとゲイラン ポリクリニック。

研究デザインの概要 過体重または肥満の糖尿病前症高齢患者（IRMCI-1）または未治療の 2 型糖尿病（IRMCI-2）高齢患者の 24 か月無作為化対照並行群間研究（IRMCI 研究）、すべて健忘 MCI または非健忘性マルチドメイン MCI は、アポリポタンパク質 E4 (ApoE4) 陽性および ApoE4 陰性層内で以下にランダムに割り当てられます。

1. IRMCI-1 (前糖尿病患者): 積極的介入 (集中的なライフスタイルの変更) またはコントロール グループ (標準的なライフスタイルの推奨事項)。
2. IRMCI-2 (糖尿病患者): 能動的介入 (集中的なライフスタイルの変更) とメトホルミン (グルコファージ、250mg を 1 日 3 回) またはコントロール グループ (標準的なライフスタイルの推奨事項)。

認知スクリーニングおよび診断評価は、Mini mental State Examination (MMSE) および Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA)、および複数の認知ドメイン (記憶、物語記憶、言語、実行機能、視覚空間と構成能力と注意力。)

年齢および教育で調整された MMSE < 26 または MOCA < 26、または記憶および非記憶ドメインのテストスコアが年齢教育で調整された基準を 1.0 標準偏差 (SD) 以上下回る被験者は、臨床認知症評価 (CDR) によって評価されます。規模。 CDRグローバルスコアが0.5で、ボックスの合計が3以上、または認知症を示すグローバルスコアが1以上の被験者は、最終診断のために、神経学的検査、臨床検査、および神経科医と精神科医の専門家パネルによる最終レビューを含む構造化された臨床評価を受けます。 MCIと認知症の評価と診断のためにすでに確立されている標準SLASプロトコルによると、MCIの下位分類。

無作為化：被験者は2つのグループ、すなわち（1）前糖尿病および（2）糖尿病に分けられます。 これらの 2 つのグループのそれぞれは、層別化因子として APOE 4 アレルで層別化されます。 .

したがって、前糖尿病群は、(B)前糖尿病-APOE4+および(A)前糖尿病-APOE4-に同様に階層化される。

したがって、糖尿病グループは、(D) 糖尿病-APOE4+ および (C) 糖尿病-APOE4- に階層化されます。

これらの 4 つのグループ (A)、(B)、(C)、および (D) のそれぞれは、SAS コンピューター プログラムを使用して NUS Research Fellow によって生成された 360 のランダム化番号の個別のリストを持ちます。 これらの 360 x 4 の番号はそれぞれ、番号が付けられて使用される封筒に個別に封印されます (各グループの 0001 番目から 0360 番目まで)。

被験者は、糖尿病/糖尿病前症の状態と、既存およびベースラインの検査室検査を使用して決定されたAPOE4 +または-状態を持ちます。 その後、適切なグループ [つまり、(A)、(B)、(C)、および (D)] に割り当てられます。 訓練を受けた看護師は、連続して割り当てられた封印された封筒内で決定された治療割り当てを使用して、被験者を治療対対照群に割り当てます。 .

これは非盲検無作為対照試験であるため、盲検化はありません。