Undersøgelse om insulinresistens og mild kognitiv svækkelse (IRMCI). (IRMCI)

Generel introduktion I dette forsøg er det lægemiddel, der skal undersøges, Metformin. Det er et insulinsensibiliserende biguanid, som længe har været sikkert brugt som et effektivt antidiabetisk lægemiddel til patienter med type II-diabetes.

Begrundelse for undersøgelsesformål Demens er et klinisk syndrom, der skyldes flere ætiologier, hvoraf Alzheimers sygdom (AD) og vaskulær demens (VaD) er de to mest almindelige. Demens repræsenterer det fremskredne stadie af et syndromspektrum af kognitiv svækkelse, en aldersassocieret neurodegenerativ tilstand, der omfatter aldringsrelateret kognitiv lidelse (alias aldersassocieret hukommelsessvækkelse eller patientens hukommelsessvækkelse, dvs. hukommelsestab uden andre kognitive problemer og er inden for de normale grænser givet. personens alder) og Mild Cognitive Impairment (MCI), en klinisk enhed, der inkluderer hukommelse og kognitiv svækkelse, men ingen væsentlig funktionsnedsættelse for at opfylde tærskelkriterierne for diagnosticering af demens. Det skal bemærkes, at MCI betragtes som en prodromal demenstilstand, der øger risikoen for efterfølgende at udvikle demens.

MCI kan klassificeres i to hovedkategorier: (1) amnestisk MCI og (2) ikke-amnestisk MCI. Hver MCI-subtype kan klassificeres yderligere i henhold til den formodede ætiologi: degenerativ; vaskulær; psykiatrisk; eller traumatisk.

1. Amnestisk MCI (aMCI, fremtrædende hukommelsessvækkelse med muligvis milde grader af svækkelse i andre kognitive domæner),
2. Ikke-amnestisk MCI (ikke-aMCI, hvor hukommelsen stort set er upåvirket, men andre domæner af kognitiv og adfærdsmæssig funktion er svækket).

Aktuelt tilgængelige lægemidler godkendt til AD (antikolinesteraser og memantin) har begrænset effekt og ændrer ikke det patofysiologiske grundlag for sygdom eller sygdomsprogression. Ingen lægemidler er i øjeblikket godkendt af regulerende myndigheder specifikt til behandling af MCI. Fordi behandlinger er mindre effektive, når sygdommen er langt fremskreden, er personer med MCI på tidligere stadier af deres sygdom sandsynligvis bedre kandidater til kliniske forsøg. Neuropatologi-baserede undersøgelser af "klinisk ikke-demente" individer viser høje byrder af vaskulære og AD-typer af patologi. MCI kan derfor være en patologisk baseret præklinisk eller tidlig klinisk fase af demens, som sandsynligvis vil udvikle sig til AD eller VaD, og ​​er derfor et passende prædemenssyndrom til terapeutisk intervention.

Vaskulære relaterede risikofaktorer. Forudgående forskning understøtter rigeligt den enormt vigtige rolle, som vaskulære relaterede risikofaktorer spiller i ætiologien af ​​både AD og VaD. Fordi vaskulære-relaterede risikofaktorer kan behandles, bør det være muligt at forebygge, udskyde eller mildne VaD såvel som AD (i det omfang det skyldes det vaskulære bidrag fra dets ætiologi). De vaskulære og relaterede faktorer, der har været forbundet med demens og kognitiv tilbagegang omfatter diabetes og insulinresistens, forhøjet blodtryk (BP) og hypertension, total kolesterol og andre lipidparametre, body mass index (BMI) og fedme, og det metaboliske syndrom ( MetS). MetS er en klynge af kardiovaskulære risikofaktorer relateret til central fedme, herunder nedsat glukosemetabolisme, dyslipidæmi og højt blodtryk, der er forbundet med øget risiko for både Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) og koronararteriesygdom (CAD). MetS har vist sig at være forbundet med en øget risiko for prædemenssyndromer, herunder aldersrelateret kognitiv tilbagegang, MCI og VaD, omend med blandede fund af associationer med AD. Insulinresistens anses bredt for at spille den centrale rolle i den patofysiologiske mekanisme af MetS. Derfor er livsstils- og terapeutiske interventioner rettet mod at sænke insulinresistens en lovende MCI-behandlingsmulighed med det formål at bremse kognitiv tilbagegang og forhindre eller forsinke progression til demens på grund af AD og/eller VaD).

Rollen af ​​insulinresistens i MCI og demens Insulin og insulinresistens spiller vigtige roller og funktioner i centralnervesystemet og udviklingen af ​​aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, herunder glukosemetabolisme, vaskulær funktion, synaptisk vedligeholdelse, beta-amyloidregulering og tau fosforylering. Insulin transporteres gennem blod-hjerne-barrieren, og hjerneinsulinreceptorer er selektivt lokaliseret i centrale hjerneområder, såsom hippocampus, entorhinal cortex og frontal cortex, hvor det spiller en direkte rolle i at modulere niveauer af vigtige neurotransmittere, synaptisk plasticitet, læring og hukommelse. Insulin har også vist sig at regulere metabolismen af ​​beta-amyloid og tau, byggestenene i amyloide plaques og neurofibrillære sammenfiltringer, som er de neuropatologiske kendetegn ved AD. Perifer hyperinsulinemi fremmer oxidativ stress, proteinglykosylering og cerebral iskæmi og forringer clearance af amyloid beta i hjernen gennem konkurrence om insulinnedbrydende enzym (IDE).

Diabetikere er mere tilbøjelige til at manifestere nedsat kognitiv funktion, kognitiv tilbagegang og en signifikant højere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom eller vaskulær demens. Både hyperglykæmi og insulinresistens (IR) har også vist sig i befolkningsbaserede undersøgelser at være forbundet med dårlig kognitiv funktion hos ældre personer. Hippocampus volumen var mindre hos diabetespatienter og hos dem med øget insulinresistens end hos normale raske kontroller. Flere mekanismer vil sandsynligvis forklare den øgede risiko for kognitiv svækkelse i T2D. Insulinresistens som nævnt ovenfor har vist sig at spille en direkte rolle i kognitiv svækkelse hos personer med type 2-diabetes (T2D). Derudover har kronisk hyperglykæmi vist sig at være forbundet med nedsat cerebral blodgennemstrømning, nedsat glukosetransport over blod-hjernebarrieren, nedsat cerebral glukosemetabolisme og mikrovaskulære ændringer fra endotelskade. Endelig har metaboliske og vaskulære risikofaktorer såsom dyslipidæmi og hypertension, som er tæt forbundet med IR og T2D, vist sig at forudsige cerebrovaskulær sygdom, kognitiv tilbagegang og demens.

Sænkning af insulinresistens Nylige data understøtter udviklingen af ​​terapier, der retter sig mod insulinveje og især sænkningen af ​​insulinresistens som potentielle behandlinger for AD. Insulinadministration reducerer neuronal akkumulering af beta-amyloid-peptider og synaptisk binding af toksiske beta-amyloid-afledte diffusible ligander i cellekultur; det forbedrer den kognitive ydeevne hos gnavere og angiveligt hos patienter med tidlig AD. Insulinsensibilisatorer som peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR-gamma) er blevet rapporteret at forbedre insulinfølsomheden, mindske inflammation og hæmme A-beta-stimuleret sekretion af pro-inflammatoriske produkter.

Rosiglitazon er en thiazolidindion, der stimulerer PPAR-gamma og har vist sig at hæmme produktionen af ​​beta-amyloid. Denne insulinsensibilisator bruges som et oralt lægemiddel (Avandia), der er effektivt til behandling og forebyggelse af diabetes. Imidlertid har nylige bekymringer om øget kardiovaskulær dødelighed begrænset brugen af ​​det hos diabetespatienter.

De første rapporter tyder på, at Rosiglitazon er et lovende lægemiddel til behandling af AD. Positive effekter på kognitiv funktion er blevet rapporteret i prækliniske dyreforsøg og en håndfuld foreløbige kliniske studier. Disse fund er dog ikke blevet bekræftet efterfølgende af fase III-forsøg med patienter med mild til moderat AD.

En voksende konsensus om behandlingsforsøg med AD er, at de kan udføres for sent i sygdomsprocessen til, at de kan være effektive.

Ikke desto mindre understøtter en overflod af data kraftigt den centrale rolle af underliggende metabolisk patogenese i AD og VaD. Midler, der modificerer insulinfølsomheden, forbliver som terapeutiske muligheder, der er yderst værdige til yderligere undersøgelse. Da rosiglitazon er et substrat for det multiresistente genproduktpermeabilitetsglycoprotein, har det muligvis ikke høj penetration gennem blod-hjerne-barrieren.

Metformin er imidlertid et insulinsensibiliserende biguanid, der længe har været sikkert brugt som et effektivt antidiabetisk lægemiddel til patienter med T2D og er det eneste antidiabetiske lægemiddel, der har vist sig endeligt at forhindre kardiovaskulære komplikationer af diabetes. Det har vist sig, at metformin åbenbart krydser blod-hjerne-barrieren, akkumuleres i hjernen og virker direkte på centralnervesystemet.

En vigtig mekanisme for metformins virkning er aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), som spiller en nøglerolle i cellulær energihomeostase, insulinsignalering og metabolismen af ​​glukose og fedt. Aktiveringen af ​​AMP-aktiveret proteinkinase og anti-inflammatoriske virkninger af metformin har vist sig at forekomme ikke kun i perifere væv, men også i hjernen.

Der er hidtil ingen publiceret rapport om effekten af ​​metforminbehandling på kognitive resultater hos diabetespatienter. For nylig har efterforskerne afsluttet en 4-årig opfølgningsundersøgelse af ældre diabetespatienter og har fundet ud af, at langvarig metforminbrug på ≥6 år var prospektivt forbundet med lavere risiko for kognitiv svækkelse.

Metformin er et oralt antidiabetisk lægemiddel i biguanidklassen. Det er det foretrukne lægemiddel til behandling af type 2-diabetes, især hos overvægtige og fede mennesker.

I dette forsøg er doseringsskemaet for metformin kun 250 mg tre gange dagligt (optitreret ugentligt fra en startdosis på 250 mg én gang dagligt). På trods af dens veldokumenterede tolerabilitet er denne foreslåede ugentlige trinvise dosis designet til yderligere at reducere mulige bivirkninger for lægemiddelnaive diabetikere, der tager Metformin for 1. gang.

Hypotese Den nye strategi med at sænke insulinresistens med kostændringer og motion i kombination med en almindeligt anvendt sikker anti-diabetisk medicin, metformin kunne hjælpe med at bremse kognitiv tilbagegang og demens.

Undersøgelsespopulation Kinesiske patienter bruges, da dette foreslåede kliniske forsøg bygger på og også bruger patienterne fra vores igangværende Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS), hvor kun kinesiske patienter anvendes.

360 kinesiske patienter med prædiabetes eller diabetes med MCI vil blive identificeret og rekrutteret fra lokalsamfundet og primære klinikker i:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): SLAS-1-kohorte i South East Region og SLAS-2-kohorte i South West Region.
2. Marine Parade Polyclinic og Geylang Polyclinic.

Opsummering af studiedesign 24-måneders randomiseret kontrolleret parallelgruppestudie (IRMCI-undersøgelse) af overvægtige eller overvægtige præ-diabetes ældre patienter (IRMCI-1) eller ubehandlede type 2-diabetes (IRMCI-2) ældre patienter, alle med amnestisk MCI eller ikke-amnestisk multi-domæne MCI, vil blive tilfældigt tildelt i Apolipoprotein E4 (ApoE4) positive og ApoE4 negative strata til:

1. IRMCI-1 (prædiabetiske patienter): Aktiv intervention (intensiv livsstilsændring) eller kontrolgruppe (standard livsstilsanbefalinger).
2. IRMCI-2 (diabetespatienter): Aktiv intervention (intensiv livsstilsændring) plus metformin (Glucophage, 250 mg tre gange dagligt) eller kontrolgruppe (standard livsstilsanbefalinger).

Kognitiv screening og diagnostiske vurderinger udføres ved hjælp af Mini mental State Examination (MMSE) og Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA) og et omfattende neuropsykologisk testbatteri, der vil vurdere ydeevne på flere kognitive domæner (hukommelse, historiehukommelse, sprog, eksekutiv funktion, Visuel-rumlig og konstruktionsmæssig evne og opmærksomhed.)

Forsøgspersonerne med alders- og uddannelsesjusteret MMSE<26 eller MOCA<26 eller hukommelses- og ikke-hukommelsesdomæner testscore, der er 1,0 Standard Deviation (SD) eller mere under aldersuddannelsesjusterede normer, evalueres af Clinical Dementia Rating (CDR) vægt. Forsøgspersoner med en CDR global score på 0,5 sammen med Sum of Boxes på ≥3 eller global score på ≥1, der angiver demens, gennemgår en struktureret klinisk vurdering, herunder neurologisk undersøgelse, laboratorietests og endelig gennemgang af et ekspertpanel af neurologer og psykiatere til endelig diagnose og underklassificering af MCI i henhold til en standard SLAS-protokol, der allerede er etableret til vurdering og diagnosticering af MCI og demens.

Randomisering: Emner vil blive opdelt i 2 grupper, nemlig (1) prædiabetikere og (2) diabetikere. Hver af disse 2 grupper vil blive stratificeret med APOE 4-allel som en stratifikationsfaktor. .

Den prædiabetiske gruppe vil således på samme måde blive stratificeret i (B) Prediabetic-APOE4+ og (A) Prediabetic-APOE4-.

Diabetikergruppen vil således blive stratificeret i (D) Diabetic-APOE4+ og (C) Diabetic-APOE4-.

Hver af disse fire grupper (A), (B), (C) & (D) vil have deres individuelle liste med 360 randomiseringsnumre genereret af NUS Research Fellow ved hjælp af SAS computerprogram. Hvert af disse 360 ​​x 4 numre vil blive individuelt forseglet i konvolutter, der vil blive nummereret og brugt i serie (fra 0001. til 0360. for hver gruppe).

Forsøgspersonerne vil få deres diabetes/prædiabetiske status og APOE4+ eller-status bestemt ved hjælp af eksisterende laboratorietest og baseline laboratorietest. De vil derefter blive tildelt i overensstemmelse hermed til den relevante gruppe [dvs. (A), (B), (C), & (D)]. Uddannede sygeplejersker vil derefter tildele emner til behandling vs kontrolarm ved hjælp af den behandlingstildeling, der er bestemt inden for de serielt tildelte forseglede kuverter. .

Der vil ikke være nogen blinding, da dette er et åbent mærket randomiseret kontrolleret forsøg.