Studie inzulinové rezistence a mírné kognitivní poruchy (IRMCI). (IRMCI)

Obecný úvod V této studii je zkoumaným lékem metformin. Jde o biguanid senzibilizující na inzulín, který se již dlouho bezpečně používá jako účinné antidiabetikum pro pacienty s diabetem II.

Odůvodnění pro účely studie Demence je klinický syndrom způsobený mnoha etiologiemi, z nichž dvě nejčastější jsou Alzheimerova choroba (AD) a vaskulární demence (VaD). Demence představuje pokročilé stádium syndromového spektra kognitivní poruchy, neurodegenerativní stav související s věkem, který zahrnuje kognitivní poruchu související se stárnutím (také známý jako zhoršení paměti související s věkem nebo zhoršení paměti subjektu, tj. ztráta paměti bez dalších kognitivních problémů a jsou v normálních mezích). věk osoby) a mírná kognitivní porucha (MCI), klinická entita, která zahrnuje poruchu paměti a kognitivních funkcí, ale žádné významné funkční postižení ke splnění prahových kritérií pro diagnózu demence. Za zmínku stojí, že MCI je považován za prodromální stav demence, který zvyšuje riziko následného rozvoje demence.

MCI lze rozdělit do dvou hlavních kategorií: (1) amnestická MCI a (2) neamnestická MCI. Každý podtyp MCI lze dále klasifikovat podle předpokládané etiologie: degenerativní; cévní; psychiatrické; nebo traumatické.

1. Amnestická MCI (aMCI, výrazná porucha paměti s možnými mírnými stupni poškození v jiných kognitivních doménách),
2. Neamnestická MCI (non-aMCI, ve které je paměť z velké části neovlivněna, ale jiné domény kognitivního a behaviorálního fungování jsou narušeny).

V současnosti dostupné léky schválené pro AD (anticholinesterázy a memantin) mají omezenou účinnost a nemění patofyziologický základ onemocnění ani progresi onemocnění. V současné době nejsou regulační orgány schváleny žádné léky speciálně pro léčbu MCI. Vzhledem k tomu, že léčba je méně účinná, když je nemoc daleko pokročilá, jedinci s MCI v časnějších stádiích jejich nemoci jsou pravděpodobně lepšími kandidáty pro klinické studie. Neuropatologické studie „klinicky nedementních“ jedinců ukazují vysokou zátěž vaskulárních a AD typů patologie. MCI tedy může být patologicky podložená preklinická nebo časná klinická fáze demence, která pravděpodobně progreduje do AD nebo VaD, a je tedy vhodným syndromem premence pro terapeutickou intervenci.

Vaskulární rizikové faktory. Dosavadní dosavadní výzkum dostatečně podporuje nesmírně důležitou roli vaskulárních rizikových faktorů v etiologii AD i VaD. Vzhledem k tomu, že vaskulární rizikové faktory jsou léčitelné, mělo by být možné předcházet, odložit nebo zmírnit VaD i AD (v rozsahu vzhledem k vaskulárnímu příspěvku její etiologie). Cévní a související faktory, které byly spojeny s demencí a kognitivním poklesem, zahrnují diabetes a inzulínovou rezistenci, vysoký krevní tlak (BP) a hypertenzi, celkový cholesterol a další lipidové parametry, index tělesné hmotnosti (BMI) a obezitu a metabolický syndrom ( MetS). MetS je shluk kardiovaskulárních rizikových faktorů souvisejících s centrální obezitou, včetně poruchy metabolismu glukózy, dyslipidémie a vysokého krevního tlaku, která je spojena se zvýšeným rizikem jak diabetu 2. typu (T2DM), tak ischemické choroby srdeční (CAD). Ukázalo se, že MetS je spojen se zvýšeným rizikem syndromů premence včetně kognitivního poklesu souvisejícího s věkem, MCI a VaD, i když se smíšenými nálezy asociací s AD. Inzulinová rezistence je široce považována za hlavní roli v patofyziologickém mechanismu MetS. Životní styl a terapeutické intervence zaměřené na snížení inzulinové rezistence jsou tedy slibnou možností léčby MCI s cílem zpomalit kognitivní pokles a zabránit nebo oddálit progresi do demence v důsledku AD a/nebo VaD).

Úloha inzulínové rezistence u MCI a demence Inzulín a inzulínová rezistence hrají důležitou roli a funkce v centrálním nervovém systému a rozvoji neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem, včetně metabolismu glukózy, vaskulární funkce, synaptické údržby, regulace beta-amyloidu a tau fosforylace. Inzulin je transportován přes hematoencefalickou bariéru a mozkové inzulinové receptory jsou selektivně lokalizovány v klíčových oblastech mozku, jako je hippocampus, entorinální kůra a frontální kůra, kde hraje přímou roli při modulaci hladin důležitých neurotransmiterů, synaptické plasticitě, učení. a paměť. Bylo také prokázáno, že inzulín reguluje metabolismus beta-amyloidu a tau, stavebních kamenů amyloidních plaků a neurofibrilárních klubek, které jsou neuropatologickými znaky AD. Periferní hyperinzulinémie podporuje oxidační stres, glykosylaci proteinů a cerebrální ischemii a zhoršuje clearance amyloidu beta v mozku prostřednictvím soutěže o enzym degradující inzulín (IDE).

U diabetiků se častěji projeví porucha kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí a výrazně vyšší riziko rozvoje Alzheimerovy choroby nebo vaskulární demence. V populačních studiích bylo také prokázáno, že jak hyperglykémie, tak inzulinová rezistence (IR) souvisí se špatnou kognitivní funkcí u starších osob. Objemy hipokampu byly u diabetických pacientů au pacientů se zvýšenou inzulinovou rezistencí menší než u normálních zdravých kontrol. Zvýšené riziko kognitivní poruchy u T2D pravděpodobně vysvětluje několik mechanismů. Bylo ukázáno, že inzulínová rezistence, jak je zmíněna výše, hraje přímou roli v kognitivním poškození u jedinců s diabetem 2. typu (T2D). Navíc bylo prokázáno, že chronická hyperglykémie je spojena se sníženým průtokem krve mozkem, sníženým transportem glukózy přes hematoencefalickou bariéru, sníženým metabolismem glukózy v mozku a mikrovaskulárními změnami v důsledku poškození endotelu. Konečně se ukázalo, že metabolické a vaskulární rizikové faktory, jako je dyslipidémie a hypertenze, které jsou úzce spojeny s IR a T2D, předpovídají cerebrovaskulární onemocnění, kognitivní pokles a demenci.

Snížení inzulínové rezistence Nedávná data podporují vývoj terapeutik, která se zaměřují na inzulínové dráhy a zejména snížení inzulínové rezistence jako potenciální léčby AD. Podávání inzulínu snižuje neuronální akumulaci beta-amyloidních peptidů a synaptickou vazbu toxických difúzních ligandů odvozených od beta-amyloidu v buněčné kultuře; zlepšuje kognitivní výkon u hlodavců a údajně u pacientů s časnou AD. Bylo hlášeno, že senzibilizátory inzulínu, jako je receptor gama aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR-gamma), zlepšují citlivost na inzulín, snižují zánět a inhibují sekreci prozánětlivých produktů stimulovanou A-beta.

Rosiglitazon je thiazolidindion, který stimuluje PPAR-gama a bylo prokázáno, že inhibuje produkci beta-amyloidu. Tento inzulínový senzibilizátor se používá jako perorální lék (Avandia) účinný při léčbě a prevenci diabetu. Nedávné obavy ze zvýšené kardiovaskulární mortality však omezily jeho použití u diabetických pacientů.

První zprávy naznačují, že Rosiglitazon je slibným lékem v léčbě AD. Pozitivní účinky na kognitivní funkce byly hlášeny v preklinických studiích na zvířatech a v několika předběžných klinických studiích. Tato zjištění však nebyla následně potvrzena studiemi fáze III u pacientů s mírnou až středně těžkou AD.

Rostoucí konsenzus o léčebných studiích AD je, že mohou být prováděny příliš pozdě v procesu onemocnění, než aby byly účinné.

Nicméně množství dat silně podporuje ústřední roli základní metabolické patogeneze u AD a VaD. Látky, které modifikují citlivost na inzulín, zůstávají jako terapeutické možnosti vysoce hodné dalšího zkoumání. Protože je rosiglitazon substrátem pro glykoprotein permeability genu pro multirezistentní geny, nemusí mít vysokou penetraci hematoencefalickou bariérou.

Metformin, inzulin senzibilizující biguanid, se však již dlouho bezpečně používá jako účinné antidiabetikum pro pacienty s T2D a je jediným antidiabetikem, u kterého bylo přesvědčivě prokázáno, že zabraňuje kardiovaskulárním komplikacím diabetu. Bylo prokázáno, že metformin evidentně prochází hematoencefalickou bariérou, hromadí se v mozku a působí přímo na centrální nervový systém.

Hlavním mechanismem účinku metforminu je aktivace AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK), která hraje klíčovou roli v homeostáze buněčné energie, signalizaci inzulínu a metabolismu glukózy a tuků. Bylo prokázáno, že k aktivaci AMP-aktivované proteinkinázy a protizánětlivým účinkům metforminu dochází nejen v periferních tkáních, ale také v mozku.

Dosud není publikována žádná zpráva o účinku léčby metforminem na kognitivní výsledky u diabetických pacientů. Nedávno výzkumníci dokončili 4letou následnou studii u starších pacientů s diabetem a zjistili, že dlouhodobé užívání metforminu ≥6 let bylo prospektivně spojeno s nižším rizikem kognitivní poruchy.

Metformin je perorální antidiabetikum ze třídy biguanidů. Je to lék první volby pro léčbu diabetu 2. typu, zejména u lidí s nadváhou a obezitou.

V této studii je dávkovací schéma metforminu pouze 250 mg třikrát denně (zvyšováno týdně od počáteční dávky 250 mg jednou denně). Navzdory své dobře zdokumentované snášenlivosti je tato navrhovaná týdenní přírůstková dávka navržena tak, aby dále snížila možné vedlejší účinky u diabetiků dosud neléčených, užívajících metformin poprvé.

Hypotéza Nová strategie snižování inzulinové rezistence úpravou stravy a cvičením v kombinaci s běžně užívanou bezpečnou antidiabetickou medikací metforminem by mohla pomoci zpomalit kognitivní pokles a demenci.

Populace studie Jsou používáni čínští pacienti, protože tato navrhovaná klinická studie staví a také využívá pacienty naší probíhající studie singapurských studií dlouhodobého stárnutí (SLAS), kde se používají pouze čínští pacienti.

360 čínských pacientů s prediabetem nebo diabetem s MCI bude identifikováno a přijato z komunitních a primárních klinik v:

1. Singapurské longitudinální studie stárnutí (SLAS): kohorta SLAS-1 v jihovýchodní oblasti a kohorta SLAS-2 v jihozápadním regionu.
2. Poliklinika Marine Parade a poliklinika Geylang.

Shrnutí návrhu studie 24měsíční randomizovaná kontrolovaná studie s paralelními skupinami (studie IRMCI) u starších pacientů s nadváhou nebo obezitou s prediabetem (IRMCI-1) nebo s neléčeným diabetem 2. typu (IRMCI-2), všichni s amnestickou MCI nebo neamnestické multidoménové MCI, budou náhodně přiřazeny v rámci Apolipoprotein E4 (ApoE4) pozitivní a ApoE4 negativní vrstvy k:

1. IRMCI-1 (prediabetičtí pacienti): Aktivní intervence (Intenzivní úprava životního stylu) nebo Kontrolní skupina (standardní doporučení životního stylu).
2. IRMCI-2 (diabetičtí pacienti): Aktivní intervence (intenzivní úprava životního stylu) plus metformin (Glucophage, 250 mg třikrát denně) nebo kontrolní skupina (standardní doporučení týkající se životního stylu).

Kognitivní screening a diagnostická hodnocení se provádějí pomocí MMSE (Minimental State Examination) a Montrealské škály kognitivního hodnocení (MoCA) a komplexní Neuropsychologické testové baterie, která bude hodnotit výkon ve více kognitivních doménách (paměť, paměť příběhu, jazyk, výkonná funkce, Vizuálně-prostorové a konstrukční schopnosti a pozornost.)

Subjekty s věkem a vzděláním upraveným MMSE<26 nebo MOCA<26 nebo skóre testu paměti a nepaměťových domén, které je 1,0 standardní odchylka (SD) nebo více pod normami upravenými podle věku, jsou hodnoceny podle klinického hodnocení demence (CDR). měřítko. Subjekty s CDR globálním skóre 0,5 spolu se Sum of Boxes ≥3 nebo globálním skóre ≥1 označujícím demenci podstupují strukturované klinické hodnocení včetně neurologického vyšetření, laboratorních testů a závěrečného přezkoumání odbornou skupinou neurologů a psychiatrů pro konečnou diagnózu. a subklasifikace MCI podle standardního protokolu SLAS již zavedeného pro hodnocení a diagnostiku MCI a demence.

Randomizace: Subjekty budou rozděleny do 2 skupin, jmenovitě (1) Prediabetici a (2) Diabetici. Každá z těchto 2 skupin bude stratifikována s alelou APOE 4 jako stratifikačním faktorem. .

Prediabetická skupina tak bude podobně stratifikována na (B) Prediabetickou-APOE4+ a (A) Prediabetickou-APOE4-.

Diabetická skupina tak bude stratifikována na (D) Diabetická-APOE4+ a (C) Diabetická-APOE4-.

Každá z těchto čtyř skupin (A), (B), (C) a (D) bude mít svůj individuální seznam 360 náhodných čísel vygenerovaných výzkumným pracovníkem NUS pomocí počítačového programu SAS. Každé z těchto čísel 360 x 4 bude jednotlivě zapečetěno v obálkách, které budou očíslovány a použity sériově (od 0001 do 0360 pro každou skupinu).

U subjektů bude jejich diabetický/prediabetický stav a stav APOE4+ nebo- stanoven pomocí stávajících a výchozích laboratorních testů. Poté budou přiřazeny do příslušné skupiny [ tj. (A), (B), (C), & (D)]. Vyškolené sestry pak přiřadí subjekty k léčbě vs. kontrolní skupina pomocí alokace léčby určené v sériově přidělovaných zapečetěných obálkách. .

Nedojde k žádnému zaslepení, protože se jedná o otevřenou randomizovanou kontrolovanou studii.