Studio sulla resistenza all'insulina e sul deterioramento cognitivo lieve (IRMCI). (IRMCI)

Introduzione generale In questo studio, il farmaco da studiare è la metformina. È una biguanide insulino-sensibilizzante che è stata a lungo utilizzata in modo sicuro come efficace farmaco antidiabetico per i pazienti con diabete di tipo II.

Razionale per lo scopo dello studio La demenza è una sindrome clinica dovuta a molteplici eziologie, di cui la malattia di Alzheimer (AD) e la demenza vascolare (VaD) sono le due più comuni. La demenza rappresenta lo stadio avanzato di uno spettro sindromico di compromissione cognitiva, una condizione neurodegenerativa associata all'età che include disturbi cognitivi correlati all'invecchiamento (noti anche come compromissione della memoria associata all'età o compromissione della memoria del soggetto, ovvero perdita di memoria senza altri problemi cognitivi e rientra nei limiti normali dati l'età della persona) e Mild Cognitive Impairment (MCI), un'entità clinica che include la memoria e il deterioramento cognitivo ma nessuna disabilità funzionale significativa per soddisfare i criteri di soglia per la diagnosi di demenza. Da notare che il MCI è considerato uno stato prodromico di demenza che aumenta il rischio di sviluppare successivamente la demenza.

Il MCI può essere classificato in due categorie principali: (1) MCI amnesico e (2) MCI non amnesico. Ciascun sottotipo di MCI può essere ulteriormente classificato in base alla presunta eziologia: degenerativo; vascolare; psichiatrico; o traumatico.

1. MCI amnesico (aMCI, prominente compromissione della memoria con possibili lievi gradi di compromissione in altri domini cognitivi),
2. MCI non amnesico (non aMCI, in cui la memoria è in gran parte inalterata ma altri domini del funzionamento cognitivo e comportamentale sono compromessi).

I farmaci attualmente disponibili approvati per l'AD (anticolinesterasici e memantina) hanno un'efficacia limitata e non alterano le basi fisiopatologiche della malattia né la progressione della malattia. Nessun farmaco è attualmente approvato dalle autorità di regolamentazione specificamente per il trattamento dell'MCI. Poiché i trattamenti sono meno efficaci quando la malattia è molto avanzata, gli individui con MCI nelle prime fasi della loro malattia sono probabilmente candidati migliori per gli studi clinici. Gli studi basati sulla neuropatologia di individui "clinicamente non dementi" mostrano carichi elevati di patologie vascolari e AD. Il MCI può quindi essere una fase preclinica o clinica iniziale di demenza su base patologica che è probabile che progredisca in AD o VaD, ed è quindi una sindrome predemenza appropriata per l'intervento terapeutico.

Fattori di rischio vascolari. La ricerca precedente fino ad oggi supporta ampiamente il ruolo estremamente importante dei fattori di rischio vascolari nell'eziologia sia dell'AD che della VaD. Poiché i fattori di rischio vascolari sono trattabili, dovrebbe essere possibile prevenire, posticipare o mitigare la VaD così come l'AD (nella misura in cui ciò è dovuto al contributo vascolare della sua eziologia). I fattori vascolari e correlati che sono stati associati alla demenza e al declino cognitivo includono il diabete e l'insulino-resistenza, l'ipertensione (BP) e l'ipertensione, il colesterolo totale e altri parametri lipidici, l'indice di massa corporea (BMI) e l'obesità e la sindrome metabolica. MetS). La MetS è un raggruppamento di fattori di rischio cardiovascolare correlati all'obesità centrale, tra cui alterazione del metabolismo del glucosio, dislipidemia e pressione arteriosa elevata, associati a un aumento del rischio sia di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) che di malattia coronarica (CAD). È stato dimostrato che la MetS è associata a un aumentato rischio di sindromi predemenze, tra cui declino cognitivo correlato all'età, MCI e VaD, sebbene con risultati contrastanti di associazioni con l'AD. È ampiamente considerato che l'insulino-resistenza svolga un ruolo centrale nel meccanismo fisiopatologico della MetS. Quindi, lo stile di vita e gli interventi terapeutici mirati a ridurre l'insulino-resistenza sono un'opzione promettente di trattamento del MCI con l'obiettivo di rallentare il declino cognitivo e prevenire o ritardare la progressione verso la demenza dovuta a AD e/o VaD).

Il ruolo dell'insulino-resistenza nell'MCI e nella demenza L'insulina e l'insulino-resistenza svolgono ruoli e funzioni importanti nel sistema nervoso centrale e nello sviluppo di malattie neurodegenerative legate all'età, tra cui il metabolismo del glucosio, la funzione vascolare, il mantenimento sinaptico, la regolazione della beta-amiloide e la tau fosforilazione. L'insulina viene trasportata attraverso la barriera emato-encefalica e i recettori dell'insulina cerebrale sono selettivamente localizzati in regioni chiave del cervello, come l'ippocampo, la corteccia entorinale e la corteccia frontale, dove svolge un ruolo diretto nella modulazione dei livelli di importanti neurotrasmettitori, della plasticità sinaptica, dell'apprendimento e memoria. È stato anche dimostrato che l'insulina regola il metabolismo della beta-amiloide e della tau, i mattoni delle placche amiloidi e dei grovigli neurofibrillari che sono le caratteristiche neuropatologiche dell'AD. L'iperinsulinemia periferica promuove lo stress ossidativo, la glicosilazione proteica e l'ischemia cerebrale e compromette la clearance dell'amiloide-beta nel cervello attraverso la competizione per l'enzima di degradazione dell'insulina (IDE).

I pazienti diabetici hanno maggiori probabilità di manifestare compromissione della funzione cognitiva, declino cognitivo e un rischio significativamente più elevato di sviluppare la malattia di Alzheimer o la demenza vascolare. Sia l'iperglicemia che l'insulino-resistenza (IR) hanno anche dimostrato in studi basati sulla popolazione di essere associati a una scarsa funzione cognitiva nelle persone anziane. I volumi dell'ippocampo erano più piccoli nei pazienti diabetici e in quelli con aumentata insulino-resistenza rispetto ai normali controlli sani. È probabile che diversi meccanismi spieghino l'aumento del rischio di deterioramento cognitivo nel T2D. È stato dimostrato che la resistenza all'insulina, come menzionato sopra, gioca un ruolo diretto nel deterioramento cognitivo negli individui con diabete di tipo 2 (T2D). Inoltre, è stato dimostrato che l'iperglicemia cronica è associata a diminuzione del flusso sanguigno cerebrale, diminuzione del trasporto di glucosio attraverso la barriera ematoencefalica, ridotto metabolismo cerebrale del glucosio e alterazioni microvascolari da danno endoteliale. Infine, è stato dimostrato che i fattori di rischio metabolico e vascolare come la dislipidemia e l'ipertensione, che sono strettamente collegati a IR e T2D, sono predittivi di malattie cerebrovascolari, declino cognitivo e demenza.

Abbassamento dell'insulino-resistenza Dati recenti supportano lo sviluppo di terapie mirate ai percorsi dell'insulina e in particolare l'abbassamento dell'insulino-resistenza come potenziali trattamenti per l'AD. La somministrazione di insulina riduce l'accumulo neuronale di peptidi beta-amiloide e il legame sinaptico di ligandi diffusibili derivati ​​da beta-amiloide tossici nella coltura cellulare; migliora le prestazioni cognitive nei roditori e, secondo quanto riferito, nei pazienti con AD precoce. È stato riportato che i sensibilizzanti all'insulina come il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-gamma) migliorano la sensibilità all'insulina, diminuiscono l'infiammazione e inibiscono la secrezione stimolata dall'A-beta di prodotti pro-infiammatori.

Il rosiglitazone è un tiazolidinedione che stimola il PPAR-gamma e ha dimostrato di inibire la produzione di beta-amiloide. Questo sensibilizzatore all'insulina è usato come farmaco orale (Avandia) efficace nel trattamento e nella prevenzione del diabete. Tuttavia, le recenti preoccupazioni sull'aumento della mortalità cardiovascolare ne hanno limitato l'uso nei pazienti diabetici.

I rapporti iniziali suggeriscono che Rosiglitazone è un farmaco promettente nel trattamento dell'AD. Effetti positivi sulla funzione cognitiva sono stati riportati in studi preclinici su animali e in una manciata di studi clinici preliminari. Tuttavia, questi risultati non sono stati successivamente confermati da studi di fase III su pazienti con AD da lieve a moderata.

Un consenso crescente sugli studi terapeutici dell'AD è che potrebbero essere condotti troppo tardi nel processo della malattia perché siano efficaci.

Tuttavia, l'abbondanza di dati supporta fortemente il ruolo centrale della sottostante patogenesi metabolica nell'AD e nella VaD. Gli agenti che modificano la sensibilità all'insulina rimangono opzioni terapeutiche altamente degne di ulteriore indagine. Poiché rosiglitazone è un substrato per la glicoproteina di permeabilità del prodotto genico multiresistente, potrebbe non avere un'elevata penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica.

La metformina, tuttavia, è una biguanide insulino-sensibilizzante che è stata a lungo utilizzata in modo sicuro come farmaco antidiabetico efficace per i pazienti con T2D ed è l'unico farmaco antidiabetico che ha dimostrato in modo definitivo di prevenire le complicanze cardiovascolari del diabete. È stato dimostrato che la metformina attraversa evidentemente la barriera emato-encefalica, si accumula nel cervello e agisce direttamente sul sistema nervoso centrale.

Uno dei principali meccanismi di azione della metformina è l'attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK), che svolge un ruolo chiave nell'omeostasi dell'energia cellulare, nella segnalazione dell'insulina e nel metabolismo del glucosio e dei grassi. È stato dimostrato che l'attivazione della protein chinasi attivata da AMP e le azioni antinfiammatorie della metformina si verificano non solo nei tessuti periferici ma anche nel cervello.

Finora non è stato pubblicato alcun rapporto sull'effetto del trattamento con metformina sugli esiti cognitivi nei pazienti diabetici. Recentemente, i ricercatori hanno completato uno studio di follow-up di 4 anni su pazienti diabetici più anziani e hanno scoperto che l'uso di metformina a lungo termine di ≥6 anni era prospetticamente associato a un minor rischio di deterioramento cognitivo.

La metformina è un farmaco antidiabetico orale della classe delle biguanidi. È il farmaco di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2, in particolare nelle persone in sovrappeso e obese.

In questo studio, il programma di dosaggio della metformina è di soli 250 mg tre volte al giorno (titolato settimanalmente da una dose iniziale di 250 mg una volta al giorno). Nonostante la sua tollerabilità ben documentata, questo dosaggio incrementale settimanale proposto è progettato per ridurre ulteriormente i possibili effetti collaterali nei soggetti diabetici naive ai farmaci che assumono metformina per la prima volta.

Ipotesi La nuova strategia di abbassare la resistenza all'insulina con modifiche dietetiche ed esercizio fisico in combinazione con un farmaco antidiabetico sicuro comunemente usato, la metformina, potrebbe aiutare a rallentare il declino cognitivo e la demenza.

Popolazione dello studio I pazienti cinesi vengono utilizzati poiché questo studio clinico proposto si basa e utilizza anche i pazienti del nostro studio SLAS (Singapore Longitudinal Ageing Studies) in corso, in cui vengono utilizzati solo pazienti cinesi.

360 pazienti cinesi con prediabete o diabete con MCI saranno identificati e reclutati dalla comunità e dalle cliniche di assistenza primaria in:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): coorte SLAS-1 nella regione sud-orientale e coorte SLAS-2 nella regione sud-occidentale.
2. Policlinico Marine Parade e Policlinico Geylang.

Riepilogo del disegno dello studio Studio randomizzato controllato a gruppi paralleli della durata di 24 mesi (studio IRMCI) su pazienti anziani pre-diabetici sovrappeso o obesi (IRMCI-1) o pazienti anziani con diabete di tipo 2 non trattato (IRMCI-2), tutti con MCI amnesico o MCI multidominio non amnesico, sarà assegnato in modo casuale all'interno degli strati positivi all'apolipoproteina E4 (ApoE4) e negativi all'ApoE4 a:

1. IRMCI-1 (pazienti prediabetici): intervento attivo (modifica intensiva dello stile di vita) o gruppo di controllo (raccomandazioni standard sullo stile di vita).
2. IRMCI-2 (pazienti diabetici): intervento attivo (modifica intensiva dello stile di vita) più metformina (Glucophage, 250 mg tre volte al giorno) o gruppo di controllo (raccomandazioni standard sullo stile di vita).

Lo screening cognitivo e le valutazioni diagnostiche vengono eseguiti utilizzando il Mini mental State Examination (MMSE) e la scala Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e una batteria di test neuropsicologici completa che valuterà le prestazioni su più domini cognitivi (memoria, memoria della storia, linguaggio, funzione esecutiva, Abilità Visuo-Spaziale e Costruttiva e Attenzione.)

I soggetti con punteggio del test MMSE <26 o MOCA <26 aggiustato per età e istruzione o punteggio del test dei domini di memoria e non memoria che è 1,0 Deviazione standard (SD) o più al di sotto delle norme aggiustate per età e istruzione sono valutati dal Clinical Dementia Rating (CDR) scala. I soggetti con un punteggio globale CDR di 0,5 insieme a Sum of Boxes ≥3 o punteggio globale ≥1 che denota demenza vengono sottoposti a una valutazione clinica strutturata che include esame neurologico, test di laboratorio e revisione finale da parte di un gruppo di esperti di neurologi e psichiatri, per la diagnosi finale e sottoclassificazione di MCI, secondo un protocollo SLAS standard già stabilito per la valutazione e la diagnosi di MCI e demenza.

Randomizzazione: i soggetti saranno suddivisi in 2 gruppi, vale a dire (1) pre-diabetici e (2) diabetici. Ciascuno di questi 2 gruppi sarà stratificato con l'allele APOE 4 come fattore di stratificazione. .

Il gruppo prediabetico sarà quindi stratificato in modo simile in (B) Prediabetico-APOE4+ e (A) Prediabetico-APOE4-.

Il gruppo Diabetic sarà quindi stratificato in (D) Diabetic-APOE4+ e (C) Diabetic-APOE4-.

Ciascuno di questi quattro gruppi (A), (B), (C) e (D) avrà il proprio elenco individuale di 360 numeri di randomizzazione generati dal NUS Research Fellow utilizzando il programma per computer SAS. Ciascuno di questi numeri 360 x 4 verrà sigillato singolarmente in buste che verranno numerate e utilizzate in modo progressivo (da 0001 a 0360 per ogni gruppo).

I soggetti avranno il loro stato diabetico/prediabetico e lo stato APOE4+o- determinato utilizzando test di laboratorio esistenti e di base. Verranno quindi assegnati di conseguenza al gruppo appropriato [ovvero (A), (B), (C) e (D)]. Gli infermieri addestrati assegneranno quindi i soggetti al braccio di trattamento rispetto al braccio di controllo utilizzando l'allocazione del trattamento determinata all'interno delle buste sigillate assegnate in serie. .

Non ci sarà alcun accecamento in quanto si tratta di uno studio controllato randomizzato in aperto.