Studie zu Insulinresistenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung (IRMCI). (IRMCI)

Allgemeine Einführung In dieser Studie ist das zu untersuchende Medikament Metformin. Es ist ein insulinsensibilisierendes Biguanid, das seit langem sicher als wirksames Antidiabetikum bei Patienten mit Typ-II-Diabetes eingesetzt wird.

Begründung für den Studienzweck Demenz ist ein klinisches Syndrom mit mehreren Ätiologien, von denen die Alzheimer-Krankheit (AD) und die vaskuläre Demenz (VaD) die beiden häufigsten sind. Demenz stellt das fortgeschrittene Stadium eines Syndromspektrums der kognitiven Beeinträchtigung dar, einer altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankung, die eine altersbedingte kognitive Störung umfasst (auch bekannt als altersassoziierte Gedächtnisstörung oder Subjektgedächtnisstörung, d. h. Gedächtnisverlust ohne andere kognitive Probleme und innerhalb normaler Grenzen das Alter der Person) und Mild Cognitive Impairment (MCI), eine klinische Entität, die Gedächtnis- und kognitive Beeinträchtigung, aber keine signifikante funktionelle Behinderung umfasst, um die Schwellenkriterien für die Diagnose einer Demenz zu erfüllen. Zu beachten ist, dass MCI als Prodromalzustand der Demenz angesehen wird, der das Risiko erhöht, später eine Demenz zu entwickeln.

MCI kann in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: (1) amnestische MCI und (2) nicht-amnestische MCI. Jeder MCI-Subtyp kann gemäß der vermuteten Ätiologie weiter klassifiziert werden: degenerativ; vaskulär; psychiatrisch; oder traumatisch.

1. Amnestisches MCI (aMCI, prominente Gedächtnisstörung mit möglicherweise leichten Beeinträchtigungen in anderen kognitiven Bereichen),
2. Nicht-amnestisches MCI (nicht-aMCI, bei dem das Gedächtnis weitgehend unbeeinflusst ist, aber andere Bereiche der kognitiven und Verhaltensfunktion beeinträchtigt sind).

Gegenwärtig verfügbare Medikamente, die für AD zugelassen sind (Anticholinesterasen und Memantin), haben eine begrenzte Wirksamkeit und verändern weder die pathophysiologischen Grundlagen der Krankheit noch das Fortschreiten der Krankheit. Derzeit sind keine Medikamente von den Zulassungsbehörden speziell für die Behandlung von MCI zugelassen. Da Behandlungen weniger wirksam sind, wenn die Krankheit weit fortgeschritten ist, sind Personen mit MCI in früheren Stadien ihrer Krankheit wahrscheinlich bessere Kandidaten für klinische Studien. Auf Neuropathologie basierende Studien an „klinisch nicht dementen“ Personen zeigen eine hohe Belastung durch vaskuläre und AD-Typen von Pathologien. MCI kann daher eine pathologisch begründete präklinische oder frühe klinische Phase der Demenz sein, die wahrscheinlich zu AD oder VaD fortschreitet, und ist daher ein geeignetes Prädemenz-Syndrom für eine therapeutische Intervention.

Gefäßbezogene Risikofaktoren. Bisherige Forschungsergebnisse unterstützen die enorm wichtige Rolle von vaskulären Risikofaktoren in der Ätiologie sowohl von AD als auch von VaD. Da vaskuläre Risikofaktoren behandelbar sind, sollte es möglich sein, sowohl VaD als auch AD zu verhindern, hinauszuzögern oder zu mildern (in dem Ausmaß aufgrund des vaskulären Beitrags seiner Ätiologie). Zu den vaskulären und verwandten Faktoren, die mit Demenz und kognitivem Verfall in Verbindung gebracht wurden, gehören Diabetes und Insulinresistenz, Bluthochdruck (BP) und Bluthochdruck, Gesamtcholesterin und andere Lipidparameter, Body-Mass-Index (BMI) und Fettleibigkeit sowie das metabolische Syndrom ( MetS). MetS ist eine Anhäufung von kardiovaskulären Risikofaktoren im Zusammenhang mit zentraler Adipositas, darunter ein gestörter Glukosestoffwechsel, Dyslipidämie und hoher Blutdruck, der mit einem erhöhten Risiko sowohl für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) als auch für koronare Herzkrankheit (KHK) verbunden ist. Es wurde gezeigt, dass MetS mit einem erhöhten Risiko für Prädemenz-Syndrome, einschließlich altersbedingtem kognitiven Verfall, MCI und VaD, verbunden ist, wenn auch mit gemischten Ergebnissen in Bezug auf Assoziationen mit AD. Es wird allgemein angenommen, dass die Insulinresistenz die zentrale Rolle im pathophysiologischen Mechanismus von MetS spielt. Daher sind Lebensstil und therapeutische Interventionen, die auf die Senkung der Insulinresistenz abzielen, eine vielversprechende MCI-Behandlungsoption mit dem Ziel, den kognitiven Rückgang zu verlangsamen und das Fortschreiten einer Demenz aufgrund von AD und/oder VaD zu verhindern oder zu verzögern).

Die Rolle der Insulinresistenz bei MCI und Demenz Insulin und Insulinresistenz spielen wichtige Rollen und Funktionen im Zentralnervensystem und bei der Entwicklung altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich Glukosestoffwechsel, Gefäßfunktion, Aufrechterhaltung der Synapsen, Beta-Amyloid-Regulierung und Tau Phosphorylierung. Insulin wird über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, und die Insulinrezeptoren des Gehirns sind selektiv in Schlüsselregionen des Gehirns lokalisiert, wie dem Hippocampus, dem entorhinalen Kortex und dem frontalen Kortex, wo es eine direkte Rolle bei der Modulation der Spiegel wichtiger Neurotransmitter, der synaptischen Plastizität und des Lernens spielt und Erinnerung. Es wurde auch gezeigt, dass Insulin den Metabolismus von Beta-Amyloid und Tau reguliert, den Bausteinen von Amyloid-Plaques und neurofibrillären Bündeln, die die neuropathologischen Kennzeichen von AD sind. Periphere Hyperinsulinämie fördert oxidativen Stress, Proteinglykosylierung und zerebrale Ischämie und beeinträchtigt die Clearance von Beta-Amyloid im Gehirn durch Konkurrenz um insulinabbauendes Enzym (IDE).

Diabetiker zeigen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, einen kognitiven Rückgang und ein deutlich höheres Risiko, an Alzheimer oder vaskulärer Demenz zu erkranken. Sowohl Hyperglykämie als auch Insulinresistenz (IR) wurden in populationsbasierten Studien ebenfalls mit einer schlechten kognitiven Funktion bei älteren Menschen in Verbindung gebracht. Hippokampusvolumina waren bei Diabetikern und Patienten mit erhöhter Insulinresistenz kleiner als bei normalen gesunden Kontrollpersonen. Mehrere Mechanismen erklären wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung bei T2D. Es wurde gezeigt, dass die oben erwähnte Insulinresistenz eine direkte Rolle bei der kognitiven Beeinträchtigung bei Personen mit Typ-2-Diabetes (T2D) spielt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine chronische Hyperglykämie mit einem verringerten zerebralen Blutfluss, einem verringerten Glukosetransport durch die Blut-Hirn-Schranke, einem verringerten zerebralen Glukosestoffwechsel und mikrovaskulären Veränderungen aufgrund einer Endothelschädigung verbunden ist. Schließlich wurde gezeigt, dass metabolische und vaskuläre Risikofaktoren wie Dyslipidämie und Bluthochdruck, die eng mit IR und T2D verbunden sind, zerebrovaskuläre Erkrankungen, kognitiven Verfall und Demenz vorhersagen.

Senkung der Insulinresistenz Jüngste Daten unterstützen die Entwicklung von Therapeutika, die auf Insulinwege abzielen, und insbesondere die Senkung der Insulinresistenz als potenzielle Behandlungen für AD. Die Insulinverabreichung reduziert die neuronale Akkumulation von Beta-Amyloid-Peptiden und die synaptische Bindung von toxischen Beta-Amyloid-abgeleiteten diffundierbaren Liganden in Zellkulturen; es verbessert die kognitive Leistungsfähigkeit bei Nagetieren und Berichten zufolge bei Patienten mit früher AD. Es wurde berichtet, dass Insulinsensibilisatoren wie Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma (PPAR-Gamma) die Insulinsensitivität verbessern, Entzündungen verringern und die A-Beta-stimulierte Sekretion entzündungsfördernder Produkte hemmen.

Rosiglitazon ist ein Thiazolidindion, das PPAR-gamma stimuliert und nachweislich die Beta-Amyloid-Produktion hemmt. Dieser Insulinsensibilisator wird als orales Medikament (Avandia) verwendet, das bei der Behandlung und Vorbeugung von Diabetes wirksam ist. Jüngste Bedenken hinsichtlich einer erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit haben jedoch seine Verwendung bei Diabetikern eingeschränkt.

Erste Berichte deuten darauf hin, dass Rosiglitazon ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung von AD ist. Positive Wirkungen auf die kognitive Funktion wurden in vorklinischen Tierstudien und einer Handvoll vorläufiger klinischer Studien berichtet. Diese Ergebnisse wurden jedoch später nicht durch Phase-III-Studien an Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD bestätigt.

Ein wachsender Konsens über Studien zur Behandlung von AD besteht darin, dass sie möglicherweise zu spät im Krankheitsprozess durchgeführt werden, um wirksam zu sein.

Dennoch unterstützt eine Fülle von Daten nachdrücklich die zentrale Rolle der zugrunde liegenden metabolischen Pathogenese bei AD und VaD. Wirkstoffe, die die Insulinsensitivität modifizieren, bleiben als therapeutische Optionen hochgradig weiterer Untersuchungen wert. Da Rosiglitazon ein Substrat für das multiresistente Genprodukt Permeabilitäts-Glykoprotein ist, hat es möglicherweise keine hohe Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke.

Metformin hingegen ist ein insulinsensibilisierendes Biguanid, das seit langem sicher als wirksames Antidiabetikum für Patienten mit T2D verwendet wird und das einzige Antidiabetikum ist, von dem schlüssig gezeigt wurde, dass es kardiovaskulären Komplikationen von Diabetes vorbeugt. Es hat sich gezeigt, dass Metformin offenbar die Blut-Hirn-Schranke passiert, sich im Gehirn anreichert und direkt auf das zentrale Nervensystem wirkt.

Ein Hauptmechanismus der Wirkung von Metformin ist die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), die eine Schlüsselrolle bei der zellulären Energiehomöostase, der Insulinsignalisierung und dem Metabolismus von Glukose und Fetten spielt. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von AMP-aktivierter Proteinkinase und die entzündungshemmenden Wirkungen von Metformin nicht nur in peripheren Geweben, sondern auch im Gehirn auftreten.

Es gibt bisher keinen veröffentlichten Bericht über die Wirkung einer Metformin-Behandlung auf die kognitiven Ergebnisse bei Diabetikern. Kürzlich haben die Forscher eine 4-Jahres-Follow-up-Studie mit älteren Diabetikern abgeschlossen und herausgefunden, dass eine Langzeitanwendung von Metformin von ≥ 6 Jahren prospektiv mit einem geringeren Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden war.

Metformin ist ein orales Antidiabetikum aus der Klasse der Biguanide. Es ist das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, insbesondere bei übergewichtigen und adipösen Menschen.

In dieser Studie beträgt das Dosierungsschema von Metformin nur 250 mg dreimal täglich (wöchentlich auftitriert von einer Anfangsdosis von 250 mg einmal täglich). Trotz der gut dokumentierten Verträglichkeit soll diese vorgeschlagene wöchentliche Dosiserhöhung mögliche Nebenwirkungen bei nicht arzneimittelerfahrenen Diabetikern, die Metformin zum ersten Mal einnehmen, weiter reduzieren.

Hypothese Die neuartige Strategie zur Senkung der Insulinresistenz durch Ernährungsumstellung und Bewegung in Kombination mit einem häufig verwendeten sicheren Antidiabetikum, Metformin, könnte helfen, den kognitiven Verfall und Demenz zu verlangsamen.

Studienpopulation Chinesische Patienten werden verwendet, da diese vorgeschlagene klinische Studie auf Patienten unserer laufenden SLAS-Studie (Singapur Longitudinal Ageing Studies) aufbaut und diese ebenfalls verwendet, in der nur chinesische Patienten verwendet werden.

360 chinesische Patienten mit Prädiabetes oder Diabetes mit MCI werden identifiziert und aus den Gemeinde- und Primärversorgungskliniken rekrutiert in:

1. Singapore Longitudinal Ageing Studies (SLAS): SLAS-1-Kohorte in der Region Südosten und SLAS-2-Kohorte in der Region Südwesten.
2. Marine Parade Poliklinik und Geylang Poliklinik.

Zusammenfassung des Studiendesigns 24-monatige randomisierte kontrollierte Parallelgruppenstudie (IRMCI-Studie) mit übergewichtigen oder adipösen älteren Patienten mit Prädiabetes (IRMCI-1) oder unbehandelten älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes (IRMCI-2), alle mit amnestischem MCI oder nicht-amnestische Multidomänen-MCI, werden zufällig innerhalb der Apolipoprotein E4 (ApoE4) positiven und ApoE4 negativen Strata zugeteilt:

1. IRMCI-1 (Prädiabetiker): Aktive Intervention (Intensive Lebensstilmodifikation) oder Kontrollgruppe (Standard-Lebensstilempfehlungen).
2. IRMCI-2 (Diabetiker): Aktive Intervention (Intensive Änderung des Lebensstils) plus Metformin (Glucophage, 250 mg dreimal täglich) oder Kontrollgruppe (Standardempfehlungen zum Lebensstil).

Kognitives Screening und diagnostische Bewertungen werden unter Verwendung der Mini Mental State Examination (MMSE) und der Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) sowie einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie durchgeführt, die die Leistung in mehreren kognitiven Bereichen (Gedächtnis, Geschichtengedächtnis, Sprache, Exekutivfunktion, Visuell-räumliche und konstruktive Fähigkeiten und Aufmerksamkeit.)

Die Probanden mit alters- und bildungsangepasstem MMSE < 26 oder MOCA < 26 oder Gedächtnis- und Nicht-Erinnerungsdomänen-Testergebnis, das 1,0 Standardabweichung (SD) oder mehr unter den alters- und bildungsangepassten Normen liegt, werden durch die klinische Demenzbewertung (CDR) bewertet. Skala. Patienten mit einem CDR-Gesamtwert von 0,5 zusammen mit einer Summe der Kästchen von ≥ 3 oder einem Gesamtwert von ≥ 1, was auf Demenz hindeutet, werden zur endgültigen Diagnose einer strukturierten klinischen Bewertung unterzogen, die eine neurologische Untersuchung, Labortests und eine abschließende Überprüfung durch ein Expertengremium aus Neurologen und Psychiatern umfasst und Unterklassifizierung von MCI, gemäß einem Standard-SLAS-Protokoll, das bereits für die Beurteilung und Diagnose von MCI und Demenz etabliert ist.

Randomisierung: Die Probanden werden in 2 Gruppen aufgeteilt, nämlich (1) Prädiabetiker und (2) Diabetiker. Jede dieser 2 Gruppen wird mit dem APOE 4-Allel als Stratifizierungsfaktor stratifiziert. .

Die Prädiabetiker-Gruppe wird somit ähnlich stratifiziert in (B) Prädiabetiker-APOE4+ und (A) Prädiabetiker-APOE4-.

Die Diabetikergruppe wird somit in (D) Diabetiker-APOE4+ und (C) Diabetiker-APOE4- stratifiziert.

Jede dieser vier Gruppen (A), (B), (C) und (D) erhält ihre individuelle Liste mit 360 Randomisierungsnummern, die von NUS Research Fellow mit dem SAS-Computerprogramm erstellt wurden. Jede dieser 360 x 4 Nummern wird einzeln in Umschlägen versiegelt, die nummeriert und fortlaufend verwendet werden (von 0001 bis 0360 für jede Gruppe).

Der diabetische/prädiabetische Status und der APOE4+oder-Status der Probanden werden anhand bestehender und grundlegender Labortests bestimmt. Sie werden dann entsprechend der entsprechenden Gruppe zugeordnet [dh (A), (B), (C), & (D)]. Geschulte Krankenschwestern ordnen dann die Probanden dem Behandlungs- vs. Kontrollarm zu, wobei sie die Behandlungszuordnung verwenden, die in den seriell zugeteilten versiegelten Umschlägen festgelegt wurde. .

Es findet keine Verblindung statt, da es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie handelt.