Inzulinrezisztencia és enyhe kognitív károsodás (IRMCI) tanulmány (IRMCI)

Általános bevezető Ebben a vizsgálatban a vizsgálandó gyógyszer a metformin. Ez egy inzulinérzékenyítő biguanid, amelyet régóta biztonságosan alkalmaznak hatékony antidiabetikus gyógyszerként a II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

A vizsgálat indoklása A demencia több etiológiából eredő klinikai szindróma, amelyek közül az Alzheimer-kór (AD) és a vaszkuláris demencia (VaD) a két leggyakoribb. A demencia a kognitív károsodás szindróma spektrumának előrehaladott stádiuma, egy életkorral összefüggő neurodegeneratív állapot, amely magában foglalja az öregedéssel összefüggő kognitív zavart (más néven életkorral összefüggő memóriazavart vagy alanyi memóriazavart, azaz memóriavesztést egyéb kognitív problémák nélkül, és a megadott normál határokon belül van). a személy életkora) és az enyhe kognitív károsodás (MCI), egy klinikai entitás, amely magában foglalja a memória és a kognitív károsodást, de nincs jelentős funkcionális fogyatékosság ahhoz, hogy megfeleljen a demencia diagnózisának küszöbkritériumainak. Megjegyzendő, hogy az MCI-t a demencia prodromális állapotának tekintik, amely növeli a későbbi demencia kialakulásának kockázatát.

Az MCI két fő kategóriába sorolható: (1) amnesztikus MCI és (2) nem amnesztikus MCI. Az egyes MCI altípusok a feltételezett etiológia szerint tovább osztályozhatók: degeneratív; ér; pszichiátriai; vagy traumatikus.

1. Amnestic MCI (aMCI, kiemelkedő memóriazavar, esetleg enyhe fokú károsodással más kognitív tartományokban),
2. Nem amnesztikus MCI (non-aMCI, amelyben a memória nagyrészt érintetlen, de a kognitív és viselkedési működés más területei károsodnak).

A jelenleg rendelkezésre álló, AD kezelésére jóváhagyott gyógyszerek (antikolinészterázok és memantin) korlátozott hatékonysággal rendelkeznek, és nem változtatják meg a betegség patofiziológiai alapját vagy a betegség progresszióját. Jelenleg egyetlen gyógyszert sem hagytak jóvá a szabályozó hatóságok kifejezetten az MCI kezelésére. Mivel a kezelések kevésbé hatékonyak, ha a betegség előrehaladott állapotban van, a betegségük korábbi szakaszában szenvedő betegek valószínűleg jobb jelöltek a klinikai vizsgálatokban. A „klinikailag nem demenciás” egyének neuropatológián alapuló tanulmányai az érrendszeri és AD típusú patológiák nagy terheit mutatják. Az MCI tehát a demencia patológiás alapú preklinikai vagy korai klinikai fázisa lehet, amely valószínűleg AD-ba vagy VaD-be fejlődik, és ezért megfelelő predemencia szindróma a terápiás beavatkozáshoz.

Érrendszeri kockázati tényezők. Az eddigi kutatások nagymértékben alátámasztják az érrendszeri kockázati tényezők rendkívül fontos szerepét mind az AD, mind a VaD etiológiájában. Mivel az érrendszerrel kapcsolatos kockázati tényezők kezelhetők, lehetővé kell tenni a VaD és az AD megelőzését, elhalasztását vagy mérséklését (az etiológiájának vaszkuláris hozzájárulása miatt). A demenciával és a kognitív hanyatlással összefüggésbe hozható vaszkuláris és kapcsolódó tényezők közé tartozik a cukorbetegség és az inzulinrezisztencia, a magas vérnyomás (BP) és a magas vérnyomás, az összkoleszterin és egyéb lipid paraméterek, a testtömeg-index (BMI) és az elhízás, valamint a metabolikus szindróma. MetS). A MetS a központi elhízással kapcsolatos kardiovaszkuláris kockázati tényezők csoportja, beleértve a károsodott glükóz-anyagcserét, a dyslipidaemiát és a magas vérnyomást, amely a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) és a koszorúér-betegség (CAD) fokozott kockázatával jár együtt. Kimutatták, hogy a MetS összefüggésbe hozható a predemencia szindrómák megnövekedett kockázatával, beleértve az életkorral összefüggő kognitív hanyatlást, az MCI-t és a VaD-t, bár vegyes összefüggéseket találtak az AD-vel. Széles körben úgy tartják, hogy az inzulinrezisztencia központi szerepet játszik a MetS patofiziológiai mechanizmusában. Ezért az inzulinrezisztencia csökkentését célzó életmódbeli és terápiás beavatkozások ígéretes MCI-kezelési lehetőséget jelentenek a kognitív hanyatlás lassítására, valamint az AD és/vagy VaD miatti demencia progressziójának megelőzésére vagy késleltetésére.

Az inzulinrezisztencia szerepe az MCI-ben és a demenciában Az inzulin és az inzulinrezisztencia fontos szerepet és funkciót tölt be a központi idegrendszerben és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek kialakulásában, beleértve a glükóz anyagcserét, az érműködést, a szinaptikus fenntartást, a béta-amiloid szabályozást és a tau-t. foszforiláció. Az inzulin átjut a vér-agy gáton, és az agyi inzulinreceptorok szelektíven lokalizálódnak a kulcsfontosságú agyi régiókban, például a hippocampusban, az entorhinalis cortexben és a frontális kéregben, ahol közvetlen szerepet játszik a fontos neurotranszmitterek szintjének modulálásában, a szinaptikus plaszticitásban, a tanulásban. és a memória. Kimutatták, hogy az inzulin szabályozza a béta-amiloid és tau metabolizmusát is, amelyek az amiloid plakkok és a neurofibrilláris gubancok építőkövei, amelyek az AD neuropatológiai jellemzői. A perifériás hiperinzulinémia elősegíti az oxidatív stresszt, a fehérje glikozilációját és az agyi ischaemiát, és az inzulinbontó enzimért (IDE) folytatott versengés miatt rontja a béta-amiloid kiürülését az agyban.

A cukorbetegeknél nagyobb a valószínűsége a kognitív funkciók károsodásának, a kognitív hanyatlásnak, és jelentősen nagyobb az Alzheimer-kór vagy az érrendszeri demencia kialakulásának kockázata. Mind a hiperglikémia, mind az inzulinrezisztencia (IR) populáció-alapú vizsgálatokban kimutatták, hogy az idősek rossz kognitív funkcióihoz kapcsolódnak. A hippocampális térfogat kisebb volt a cukorbetegeknél és a fokozott inzulinrezisztenciában szenvedőkben, mint a normál egészséges kontrollokban. Valószínűleg számos mechanizmus magyarázza a T2D kognitív károsodásának megnövekedett kockázatát. A fent említett inzulinrezisztenciáról kimutatták, hogy közvetlen szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő egyének kognitív károsodásában. Ezenkívül kimutatták, hogy a krónikus hiperglikémia csökkent agyi véráramlással, csökkent glükóztranszporttal a vér-agy gáton keresztül, csökkent agyi glükóz metabolizmussal és az endothel károsodásából eredő mikrovaszkuláris változásokkal jár. Végül kimutatták, hogy az IR-hez és a T2D-hez szorosan kapcsolódó metabolikus és vaszkuláris kockázati tényezők, mint például a dyslipidaemia és a hypertonia előrejelzik az agyi érbetegséget, a kognitív hanyatlást és a demenciát.

Az inzulinrezisztencia csökkentése A legújabb adatok alátámasztják az inzulin útvonalakat célzó terápiák kifejlesztését, és különösen az inzulinrezisztencia csökkentését, mint az AD lehetséges kezelését. Az inzulin beadása csökkenti a béta-amiloid peptidek neuronális felhalmozódását és a toxikus béta-amiloid eredetű diffúziós ligandumok szinaptikus kötődését sejttenyészetben; javítja a kognitív teljesítményt rágcsálókban és állítólag korai AD-ban szenvedő betegeknél. Az inzulin-szenzibilizátorokról, mint például a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma (PPAR-gamma), arról számoltak be, hogy javítják az inzulinérzékenységet, csökkentik a gyulladást és gátolják a gyulladáskeltő termékek A-béta-stimulált szekrécióját.

A roziglitazon egy tiazolidindion, amely stimulálja a PPAR-gamma-t, és kimutatták, hogy gátolja a béta-amiloid termelést. Ezt az inzulinérzékenyítőt szájon át szedhető gyógyszerként (Avandia) használják, amely hatékony a cukorbetegség kezelésében és megelőzésében. A megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitás miatti újabb aggodalmak azonban korlátozták a cukorbetegek körében való alkalmazását.

A kezdeti jelentések azt sugallják, hogy a roziglitazon ígéretes gyógyszer az AD kezelésében. A kognitív funkciókra gyakorolt ​​pozitív hatásokról számoltak be preklinikai állatkísérletekben és néhány előzetes klinikai vizsgálatban. Ezeket a megállapításokat azonban utólag nem erősítették meg az enyhe vagy közepesen súlyos AD-ben szenvedő betegeken végzett III. fázisú vizsgálatok.

Egyre nagyobb az egyetértés az AD kezelési kísérleteivel kapcsolatban, hogy ezeket túl későn végezhetik el a betegség folyamatában ahhoz, hogy hatásosak legyenek.

Mindazonáltal az adatok bősége erősen alátámasztja a mögöttes metabolikus patogenezis központi szerepét az AD és a VaD esetében. Az inzulinérzékenységet módosító szerek továbbra is további vizsgálatra érdemes terápiás lehetőségek maradnak. Mivel a roziglitazon a multidrog-rezisztens géntermék permeabilitási glikoprotein szubsztrátja, előfordulhat, hogy nem penetrál nagy mértékben a vér-agy gáton.

A metformint azonban egy inzulinérzékenyítő biguanid, amelyet régóta biztonságosan alkalmaznak hatékony antidiabetikus gyógyszerként T2D-ben szenvedő betegeknél, és ez az egyetlen antidiabetikus gyógyszer, amelyről meggyőzően kimutatták, hogy megelőzi a cukorbetegség szív- és érrendszeri szövődményeit. Kimutatták, hogy a metformin nyilvánvalóan átjut a vér-agy gáton, felhalmozódik az agyban, és közvetlenül a központi idegrendszerre hat.

A metformin hatásának egyik fő mechanizmusa az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) aktiválása, amely kulcsszerepet játszik a sejtenergia homeosztázisban, az inzulin jelátvitelében, valamint a glükóz és zsírok metabolizmusában. Kimutatták, hogy az AMP-aktivált protein-kináz aktiválása és a metformin gyulladáscsökkentő hatása nemcsak a perifériás szövetekben, hanem az agyban is előfordul.

Ez idáig nem készült publikált jelentés a metformin-kezelés cukorbetegek kognitív kimenetelére gyakorolt ​​hatásáról. A közelmúltban a kutatók befejeztek egy 4 éves követési vizsgálatot idősebb diabéteszes betegeken, és azt találták, hogy a metformin hosszú távú, legalább 6 éves alkalmazása prospektívan a kognitív károsodás alacsonyabb kockázatával járt.

A metformin a biguanidok osztályába tartozó orális antidiabetikus gyógyszer. Ez az első vonalbeli választandó gyógyszer a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, különösen a túlsúlyos és elhízott embereknél.

Ebben a vizsgálatban a metformin adagolási rendje csak napi háromszor 250 mg (a napi egyszeri 250 mg-os kezdő adagról hetente emelve). Jól dokumentált tolerálhatósága ellenére ezt a javasolt heti növekményes adagot úgy alakították ki, hogy tovább csökkentse a Metformint első alkalommal szedő, gyógyszerrel nem kezelt cukorbetegek lehetséges mellékhatásait.

Hipotézis Az inzulinrezisztencia csökkentésére irányuló új stratégia étrend-módosítással és testmozgással kombinálva egy általánosan használt biztonságos antidiabetikus gyógyszerrel, a metforminnal, segíthet a kognitív hanyatlás és a demencia lassításában.

Vizsgálati populáció Kínai betegeket használunk, mivel ez a javasolt klinikai vizsgálat a folyamatban lévő szingapúri longitudinális öregedési tanulmányunk (SLAS) vizsgálatára épül, és felhasználja azokat is, ahol csak kínai betegeket használnak.

360 prediabétesben vagy MCI-ben szenvedő kínai beteget azonosítanak és toboroznak a közösségi és az alapellátási klinikákon:

1. Szingapúri Longitudinális Öregedési Tanulmányok (SLAS): SLAS-1 kohorsz a délkeleti régióban és SLAS-2 kohorsz a délnyugati régióban.
2. Marine Parade poliklinika és Geylang poliklinika.

Study Design Summary 24 hónapos randomizált, kontrollált párhuzamos csoportos vizsgálat (IRMCI Study) túlsúlyos vagy elhízott prediabéteszes idős (IRMCI-1) vagy kezeletlen 2-es típusú diabéteszben (IRMCI-2) idősebb betegeken, akik mindegyike amnesztikus MCI-vel ill. a nem amnesztikus többdoménes MCI-t véletlenszerűen hozzárendeljük az Apolipoprotein E4 (ApoE4) pozitív és az ApoE4 negatív rétegekhez a következőkhöz:

1. IRMCI-1 (prediabéteszes betegek): Aktív beavatkozás (intenzív életmódmódosítás) vagy Kontroll csoport (standard életmódjavaslatok).
2. IRMCI-2 (diabetes betegek): Aktív beavatkozás (intenzív életmódmódosítás) plusz metformin (Glucophage, 250 mg naponta háromszor) vagy Kontroll csoport (standard életmódjavaslatok).

A kognitív szűrést és a diagnosztikai értékeléseket a Mini mentális állapotvizsgálat (MMSE) és a Montreal Cognitive Assessment skála (MoCA), valamint egy átfogó neuropszichológiai tesztelem segítségével végzik, amely több kognitív területen (memória, történetmemória, nyelv, végrehajtó funkció, Vizuális-térbeli és konstrukciós képesség és figyelem.)

Az életkorhoz és iskolai végzettséghez igazodó MMSE<26 vagy MOCA<26, vagy a memória és nem memória tartományok tesztpontszáma 1,0 standard deviáció (SD) vagy több az életkorhoz igazított normák alatt, klinikai demencia értékelés (CDR) alapján kerül értékelésre. skála. Azon alanyok, akiknek a CDR globális pontszáma 0,5 és a demenciát jelző dobozok összege 3 vagy globális pontszám ≥1, strukturált klinikai értékelésen esnek át, beleértve neurológiai vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és egy neurológusokból és pszichiáterekből álló szakértői testület végső felülvizsgálatát a végső diagnózis felállítása érdekében. és az MCI alosztályozása az MCI és a demencia értékelésére és diagnosztizálására már létrehozott szabványos SLAS protokoll szerint.

Randomizálás: Az alanyokat 2 csoportra osztják, nevezetesen (1) Prediabetikus és (2) Diabetikus. E két csoport mindegyikét rétegződési tényezőként APOE 4 alléllal rétegezzük. .

A prediabéteszes csoport így hasonlóan (B) prediabetikus-APOE4+-ra és (A) prediabetikus-APOE4-re oszlik.

A cukorbetegek csoportja így (D) cukorbeteg-APOE4+ és (C) cukorbeteg-APOE4- csoportra oszlik.

A négy csoport (A), (B), (C) és (D) mindegyikének megvan a maga 360 randomizációs számból álló listája, amelyet a NUS Research Fellow generál a SAS számítógépes program segítségével. A 360 x 4 méretű számok mindegyikét külön-külön borítékokba kell zárni, amelyeket számoznak és sorozatosan használnak (0001-től 0360-ig minden csoportnál).

Az alanyok diabéteszes/prediabéteszes státuszát és APOE4+vagy- státuszát meglévő és kiindulási laboratóriumi tesztekkel határozzák meg. Ezután a megfelelő csoportba kerülnek besorolásra [azaz (A), (B), (C), & (D)]. A képzett ápolónők ezután az alanyokat a kezelési ághoz és a kontroll karhoz rendelik a sorozatban kiosztott lezárt borítékokon belül meghatározott kezelési elosztás alapján. .

Nem lesz vakítás, mivel ez egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat.