Badanie oporności na insulinę i łagodnych zaburzeń poznawczych (IRMCI). (IRMCI)

Ogólne wprowadzenie W tym badaniu badanym lekiem jest metformina. Jest to biguanid uwrażliwiający na insulinę, który od dawna jest bezpiecznie stosowany jako skuteczny lek przeciwcukrzycowy u pacjentów z cukrzycą typu II.

Uzasadnienie celu badania Demencja jest zespołem klinicznym o wielu etiologiach, z których dwie najpowszechniejsze to choroba Alzheimera (AD) i otępienie naczyniowe (VaD). Otępienie reprezentuje zaawansowany etap zespołu upośledzenia funkcji poznawczych, związanego z wiekiem stanu neurodegeneracyjnego, który obejmuje zaburzenia poznawcze związane ze starzeniem się (inaczej upośledzenie pamięci związane z wiekiem lub upośledzenie pamięci podmiotu, tj. utrata pamięci bez innych problemów poznawczych i mieszcząca się w granicach normy podanych wiek osoby) oraz łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI), jednostka kliniczna obejmująca upośledzenie pamięci i funkcji poznawczych, ale bez istotnej niepełnosprawności funkcjonalnej, spełniająca kryteria rozpoznania demencji. Warto zauważyć, że MCI jest uważany za stan zapowiadający demencję, który zwiększa ryzyko późniejszego rozwoju demencji.

MCI można podzielić na dwie główne kategorie: (1) MCI amnestyczne i (2) MCI nieamnestyczne. Każdy podtyp MCI można dalej klasyfikować zgodnie z przypuszczalną etiologią: zwyrodnieniowy; naczyniowy; psychiatryczny; lub traumatyczne.

1. Amnestic MCI (aMCI, wyraźne upośledzenie pamięci z prawdopodobnie łagodnym stopniem upośledzenia w innych domenach poznawczych),
2. Non-amnestyczny MCI (non-aMCI, w którym pamięć jest w dużej mierze nienaruszona, ale inne domeny funkcjonowania poznawczego i behawioralnego są upośledzone).

Obecnie dostępne leki dopuszczone do leczenia AD (antycholinoesterazy i memantyna) mają ograniczoną skuteczność i nie zmieniają patofizjologicznego podłoża choroby ani jej progresji. Żaden lek nie jest obecnie zatwierdzony przez organy regulacyjne specjalnie do leczenia MCI. Ponieważ leczenie jest mniej skuteczne, gdy choroba jest daleko zaawansowana, osoby z MCI we wcześniejszych stadiach choroby są prawdopodobnie lepszymi kandydatami do badań klinicznych. Badania neuropatologiczne osób „bez otępienia klinicznego” wykazują duże obciążenie patologią typu naczyniowego i AD. MCI może zatem być przedkliniczną lub wczesną kliniczną fazą otępienia o podłożu patologicznym, która prawdopodobnie rozwinie się w AD lub VaD, a zatem jest odpowiednim zespołem predemencji do interwencji terapeutycznej.

Czynniki ryzyka związane z naczyniami. Dotychczasowe wcześniejsze badania w pełni potwierdzają niezwykle ważną rolę czynników ryzyka związanych z naczyniami w etiologii zarówno AD, jak i VaD. Ponieważ naczyniowe czynniki ryzyka są uleczalne, powinno być możliwe zapobieganie, opóźnianie lub łagodzenie VaD i AD (w stopniu wynikającym z naczyniowego wkładu jej etiologii). Do czynników naczyniowych i pokrewnych, które zostały powiązane z demencją i pogorszeniem funkcji poznawczych, należą cukrzyca i insulinooporność, wysokie ciśnienie krwi (BP) i nadciśnienie, cholesterol całkowity i inne parametry lipidowe, wskaźnik masy ciała (BMI) i otyłość oraz zespół metaboliczny. MetS). MetS to grupa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z otyłością centralną, w tym upośledzony metabolizm glukozy, dyslipidemia i wysokie ciśnienie krwi, które są związane ze zwiększonym ryzykiem zarówno cukrzycy typu 2 (T2DM), jak i choroby wieńcowej (CAD). Wykazano, że MetS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zespołów predemencji, w tym związanego z wiekiem pogorszenia funkcji poznawczych, MCI i VaD, aczkolwiek z mieszanymi wynikami powiązań z AD. Powszechnie uważa się, że insulinooporność odgrywa główną rolę w mechanizmie patofizjologicznym MetS. Dlatego interwencje dotyczące stylu życia i terapii ukierunkowane na obniżenie insulinooporności są obiecującą opcją leczenia MCI, mającą na celu spowolnienie spadku funkcji poznawczych i zapobieganie lub opóźnianie progresji otępienia z powodu AD i/lub VaD).

Rola insulinooporności w MCI i otępieniu Insulina i insulinooporność odgrywają ważne role i funkcje w ośrodkowym układzie nerwowym oraz w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, w tym w metabolizmie glukozy, czynnościach naczyniowych, utrzymaniu synaps, regulacji beta-amyloidu i białka tau fosforylacja. Insulina jest transportowana przez barierę krew-mózg, a receptory insuliny w mózgu są selektywnie zlokalizowane w kluczowych obszarach mózgu, takich jak hipokamp, ​​kora śródwęchowa i kora czołowa, gdzie odgrywa bezpośrednią rolę w modulowaniu poziomów ważnych neuroprzekaźników, plastyczności synaptycznej, uczeniu się i pamięć. Wykazano również, że insulina reguluje metabolizm beta-amyloidu i tau, budulców płytek amyloidowych i splotów neurofibrylarnych, które są neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi AD. Hiperinsulinemia obwodowa sprzyja stresowi oksydacyjnemu, glikozylacji białek i niedokrwieniu mózgu oraz upośledza klirens amyloidu beta w mózgu poprzez współzawodnictwo o enzym degradujący insulinę (IDE).

Pacjenci z cukrzycą częściej przejawiają zaburzenia funkcji poznawczych, pogorszenie funkcji poznawczych oraz znacznie większe ryzyko rozwoju choroby Alzheimera lub otępienia naczyniowego. W badaniach populacyjnych wykazano, że zarówno hiperglikemia, jak i insulinooporność (IR) są związane ze słabymi funkcjami poznawczymi u osób starszych. Objętości hipokampa były mniejsze u pacjentów z cukrzycą i u osób ze zwiększoną opornością na insulinę niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Istnieje kilka mechanizmów, które prawdopodobnie wyjaśniają zwiększone ryzyko upośledzenia funkcji poznawczych w T2D. Wykazano, że oporność na insulinę, jak wspomniano powyżej, odgrywa bezpośrednią rolę w upośledzeniu funkcji poznawczych u osób z cukrzycą typu 2 (T2D). Ponadto wykazano, że przewlekła hiperglikemia jest związana ze zmniejszonym mózgowym przepływem krwi, zmniejszonym transportem glukozy przez barierę krew-mózg, zmniejszonym metabolizmem glukozy w mózgu i zmianami mikronaczyniowymi spowodowanymi uszkodzeniem śródbłonka. Wreszcie, wykazano, że metaboliczne i naczyniowe czynniki ryzyka, takie jak dyslipidemia i nadciśnienie, które są ściśle związane z IR i T2D, pozwalają przewidywać choroby naczyniowo-mózgowe, pogorszenie funkcji poznawczych i demencję.

Obniżanie oporności na insulinę Ostatnie dane wspierają rozwój środków terapeutycznych ukierunkowanych na szlaki insulinowe, aw szczególności obniżanie oporności na insulinę jako potencjalne metody leczenia AD. Podawanie insuliny zmniejsza gromadzenie się neuronów peptydów beta-amyloidu i wiązanie synaptyczne toksycznych dyfuzyjnych ligandów pochodzących z beta-amyloidu w hodowli komórkowej; poprawia zdolności poznawcze u gryzoni i podobno u pacjentów z wczesnym AD. Donoszono, że środki uwrażliwiające na insulinę, takie jak receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR-gamma), poprawiają wrażliwość na insulinę, zmniejszają stan zapalny i hamują stymulowane przez A-beta wydzielanie produktów prozapalnych.

Rozyglitazon jest tiazolidynodionem, który stymuluje PPAR-gamma i wykazano, że hamuje wytwarzanie beta-amyloidu. Ten uczulacz na insulinę jest stosowany jako lek doustny (Avandia) skuteczny w leczeniu i profilaktyce cukrzycy. Jednak ostatnie obawy dotyczące zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ograniczyły jego stosowanie u pacjentów z cukrzycą.

Wstępne doniesienia sugerują, że rosiglitazon jest obiecującym lekiem w leczeniu AZS. Pozytywny wpływ na funkcje poznawcze odnotowano w przedklinicznych badaniach na zwierzętach i kilku wstępnych badaniach klinicznych. Jednak wyniki te nie zostały później potwierdzone w badaniach fazy III u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD.

Rosnąca zgoda co do prób leczenia AD jest taka, że ​​mogą być one przeprowadzane na zbyt późnym etapie procesu chorobowego, aby były skuteczne.

Niemniej jednak obfitość danych silnie potwierdza centralną rolę podstawowej patogenezy metabolicznej w AD i VaD. Środki modyfikujące wrażliwość na insulinę pozostają opcjami terapeutycznymi wysoce wartymi dalszych badań. Ponieważ rozyglitazon jest substratem dla glikoproteiny przepuszczalności produktu genu oporności wielolekowej, może on nie przenikać przez barierę krew-mózg w dużym stopniu.

Metformina jest jednak biguanidem uwrażliwiającym na insulinę i od dawna jest bezpiecznie stosowana jako skuteczny lek przeciwcukrzycowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i jest jedynym lekiem przeciwcukrzycowym, co do którego ostatecznie wykazano, że zapobiega powikłaniom sercowo-naczyniowym cukrzycy. Wykazano, że metformina ewidentnie przekracza barierę krew-mózg, gromadzi się w mózgu i oddziałuje bezpośrednio na ośrodkowy układ nerwowy.

Głównym mechanizmem działania metforminy jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), która odgrywa kluczową rolę w homeostazie energii komórkowej, sygnalizacji insuliny oraz metabolizmie glukozy i tłuszczów. Wykazano, że aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP i działanie przeciwzapalne metforminy zachodzi nie tylko w tkankach obwodowych, ale także w mózgu.

Jak dotąd nie opublikowano doniesienia o wpływie leczenia metforminą na wyniki poznawcze u pacjentów z cukrzycą. Niedawno badacze zakończyli 4-letnie badanie kontrolne starszych pacjentów z cukrzycą i stwierdzili, że długoterminowe stosowanie metforminy przez ≥6 lat było prospektywnie związane z niższym ryzykiem zaburzeń funkcji poznawczych.

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów. Jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, w szczególności u osób z nadwagą i otyłością.

W tym badaniu schemat dawkowania metforminy wynosi tylko 250 mg trzy razy dziennie (zwiększany co tydzień od dawki początkowej 250 mg raz dziennie). Pomimo dobrze udokumentowanej tolerancji, proponowane cotygodniowe zwiększanie dawki ma na celu dalsze ograniczenie możliwych skutków ubocznych u pacjentów z cukrzycą, którzy nie przyjmowali wcześniej metforminy po raz pierwszy.

Hipoteza Nowatorska strategia obniżania oporności na insulinę poprzez modyfikację diety i ćwiczenia fizyczne w połączeniu z powszechnie stosowanym bezpiecznym lekiem przeciwcukrzycowym, metforminą, może pomóc spowolnić pogorszenie funkcji poznawczych i demencję.

Badana populacja Chińscy pacjenci są wykorzystywani, ponieważ to proponowane badanie kliniczne opiera się na i wykorzystuje również pacjentów z naszego trwającego badania Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS), w którym biorą udział wyłącznie chińscy pacjenci.

360 chińskich pacjentów ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą z MCI zostanie zidentyfikowanych i zrekrutowanych z klinik społecznych i podstawowej opieki zdrowotnej w:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): kohorta SLAS-1 w regionie południowo-wschodnim i kohorta SLAS-2 w regionie południowo-zachodnim.
2. Poliklinika Marine Parade i poliklinika Geylang.

Podsumowanie projektu badania 24-miesięczne randomizowane, kontrolowane badanie w grupach równoległych (badanie IRMCI) starszych pacjentów ze stanem przedcukrzycowym z nadwagą lub otyłością (IRMCI-1) lub starszych pacjentów z nieleczoną cukrzycą typu 2 (IRMCI-2), wszyscy z amnestycznym MCI lub nieamnestyczny wielodomenowy MCI zostanie losowo przydzielony w warstwach dodatnich i ujemnych pod względem apolipoproteiny E4 (ApoE4) do:

1. IRMCI-1 (pacjenci ze stanem przedcukrzycowym): aktywna interwencja (intensywna modyfikacja stylu życia) lub grupa kontrolna (standardowe zalecenia dotyczące stylu życia).
2. IRMCI-2 (pacjenci z cukrzycą): aktywna interwencja (intensywna modyfikacja stylu życia) plus metformina (Glucophage, 250 mg trzy razy dziennie) lub grupa kontrolna (standardowe zalecenia dotyczące stylu życia).

Badania przesiewowe funkcji poznawczych i oceny diagnostyczne są przeprowadzane przy użyciu skali Mini Mental State Examination (MMSE) i Montrealskiej skali oceny poznawczej (MoCA) oraz wszechstronnej baterii testów neuropsychologicznych, które ocenią wydajność w wielu domenach poznawczych (pamięć, pamięć historii, język, funkcje wykonawcze, Zdolność wizualno-przestrzenna i konstrukcyjna oraz uwaga.)

Osoby z wynikiem testu MMSE skorygowanym względem wieku i wykształcenia <26 lub MOCA<26 lub pamięcią i domenami niepamięciowymi, który wynosi 1,0 odchylenie standardowe (SD) lub więcej poniżej norm dostosowanych do wieku, są oceniani na podstawie klinicznej oceny otępienia (CDR) skala. Osoby z ogólnym wynikiem CDR równym 0,5 wraz z sumą ramek ≥3 lub łącznym wynikiem ≥1 oznaczającym demencję przechodzą ustrukturyzowaną ocenę kliniczną obejmującą badanie neurologiczne, testy laboratoryjne i końcową ocenę panelu ekspertów neurologów i psychiatrów w celu ostatecznego rozpoznania i podklasyfikację MCI, zgodnie ze standardowym protokołem SLAS już ustalonym dla oceny i diagnozy MCI i demencji.

Randomizacja: Pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy, a mianowicie (1) ze stanem przedcukrzycowym i (2) z cukrzycą. Każda z tych 2 grup zostanie uwarstwiona z allelem APOE 4 jako czynnikiem stratyfikacji. .

Grupa stanu przedcukrzycowego będzie zatem podobnie podzielona na (B) stan przedcukrzycowy-APOE4+ i (A) stan przedcukrzycowy-APOE4-.

Grupa cukrzycowa zostanie zatem podzielona na (D) cukrzycową-APOE4+ i (C) cukrzycową-APOE4-.

Każda z tych czterech grup (A), (B), (C) i (D) będzie miała swoją indywidualną listę 360 numerów losowych wygenerowanych przez NUS Research Fellow za pomocą programu komputerowego SAS. Każdy z tych numerów 360 x 4 zostanie indywidualnie zapieczętowany w kopertach, które będą ponumerowane i używane kolejno (od 0001 do 0360 dla każdej grupy).

Pacjenci będą mieli określony stan cukrzycowy/stan przedcukrzycowy i stan APOE4+lub- za pomocą istniejących i podstawowych testów laboratoryjnych. Zostaną one następnie odpowiednio przypisane do odpowiedniej grupy [tj. (A), (B), (C) i (D)]. Następnie przeszkolone pielęgniarki przydzielą pacjentów do leczenia w porównaniu z grupą kontrolną, stosując przydział leczenia określony w seryjnie przydzielanych zapieczętowanych kopertach. .

Nie będzie żadnego zaślepienia, ponieważ jest to otwarte badanie z randomizacją i grupą kontrolną.