Исследование инсулинорезистентности и легких когнитивных нарушений (IRMCI) (IRMCI)

Общее введение В этом испытании исследуемым препаратом является метформин. Это сенсибилизирующий инсулин бигуанид, который уже давно безопасно используется в качестве эффективного противодиабетического препарата для пациентов с диабетом II типа.

Обоснование цели исследования Деменция представляет собой клинический синдром, обусловленный множественной этиологией, из которых наиболее распространенными являются болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД). Деменция представляет собой продвинутую стадию спектра синдромов когнитивных нарушений, возрастного нейродегенеративного состояния, которое включает связанное со старением когнитивное расстройство (также известное как возрастное нарушение памяти или ухудшение памяти субъекта, т. е. потеря памяти без других когнитивных проблем и в пределах нормы). возраст человека) и легкое когнитивное нарушение (MCI), клиническое состояние, которое включает в себя нарушение памяти и когнитивных функций, но не имеет значительной функциональной инвалидности, отвечающей пороговым критериям для диагностики деменции. Следует отметить, что MCI считается продромальным состоянием деменции, которое увеличивает риск последующего развития деменции.

ЛКВ можно разделить на две основные категории: (1) амнестический ЛКВ и (2) неамнестический ЛКВ. Каждый подтип MCI можно дополнительно классифицировать в соответствии с предполагаемой этиологией: дегенеративный; сосудистый; психиатрический; или травматический.

1. Амнестический MCI (aMCI, выраженное нарушение памяти с возможно легкой степенью нарушения в других когнитивных сферах),
2. Неамнестический MCI (не-aMCI, при котором память в значительной степени не нарушена, но другие области когнитивного и поведенческого функционирования нарушены).

Доступные в настоящее время препараты, одобренные для лечения БА (антихолинэстеразы и мемантин), имеют ограниченную эффективность и не изменяют ни патофизиологическую основу заболевания, ни его прогрессирование. В настоящее время никакие препараты не одобрены регулирующими органами специально для лечения MCI. Поскольку лечение менее эффективно, когда заболевание далеко зашло, люди с ЛКН на более ранних стадиях заболевания, вероятно, являются лучшими кандидатами для клинических испытаний. Исследования на основе невропатологии у «клинически не страдающих деменцией» лиц показывают высокое бремя патологии сосудов и болезни Альцгеймера. Поэтому MCI может быть патологически обусловленной доклинической или ранней клинической фазой деменции, которая, вероятно, прогрессирует до AD или VaD, и, следовательно, является подходящим синдромом преддеменции для терапевтического вмешательства.

Сосудистые факторы риска. Предыдущие исследования на сегодняшний день убедительно подтверждают чрезвычайно важную роль факторов риска, связанных с сосудами, в этиологии как AD, так и VaD. Поскольку факторы риска, связанные с сосудами, поддаются лечению, должна быть возможность предотвратить, отсрочить или смягчить ВБ, а также БА (в той мере, в какой этиология связана с участием сосудов). Сосудистые и родственные факторы, связанные с деменцией и снижением когнитивных функций, включают диабет и резистентность к инсулину, высокое кровяное давление (АД) и гипертонию, общий холестерин и другие параметры липидов, индекс массы тела (ИМТ) и ожирение, а также метаболический синдром. МетС). МетС представляет собой группу сердечно-сосудистых факторов риска, связанных с центральным ожирением, включая нарушение метаболизма глюкозы, дислипидемию и высокое АД, что связано с повышенным риском как сахарного диабета 2 типа (СД2), так и ишемической болезни сердца (ИБС). Было показано, что метаболический синдром связан с повышенным риском синдромов преддеменции, включая возрастное снижение когнитивных функций, MCI и VaD, хотя и со смешанными данными об ассоциации с атопическим дерматитом. Считается, что резистентность к инсулину играет центральную роль в патофизиологическом механизме метаболического синдрома. Следовательно, изменение образа жизни и терапевтические вмешательства, направленные на снижение резистентности к инсулину, являются многообещающим вариантом лечения MCI с целью замедления снижения когнитивных функций и предотвращения или отсрочки прогрессирования деменции вследствие БА и/или СД).

Роль резистентности к инсулину при УКН и деменции Инсулинорезистентность и резистентность к инсулину играют важную роль и функции в центральной нервной системе и развитии возрастных нейродегенеративных заболеваний, включая метаболизм глюкозы, функцию сосудов, поддержание синапсов, регуляцию бета-амилоида и тау-энцефалопатию. фосфорилирование. Инсулин транспортируется через гематоэнцефалический барьер, и рецепторы инсулина в головном мозге избирательно локализованы в ключевых областях мозга, таких как гиппокамп, энторинальная кора и лобная кора, где он играет непосредственную роль в модуляции уровней важных нейротрансмиттеров, синаптической пластичности, обучении. и память. Также было показано, что инсулин регулирует метаболизм бета-амилоида и тау, строительных блоков амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, которые являются нейропатологическими признаками БА. Периферическая гиперинсулинемия способствует окислительному стрессу, гликозилированию белков и церебральной ишемии, а также нарушает клиренс бета-амилоида в головном мозге из-за конкуренции за фермент, разрушающий инсулин (IDE).

У пациентов с диабетом чаще проявляются нарушения когнитивных функций, снижение когнитивных функций и значительно более высокий риск развития болезни Альцгеймера или сосудистой деменции. В популяционных исследованиях также было показано, что как гипергликемия, так и резистентность к инсулину (ИР) связаны с плохой когнитивной функцией у пожилых людей. Объемы гиппокампа были меньше у пациентов с диабетом и с повышенной резистентностью к инсулину, чем у здоровых людей. Несколько механизмов, вероятно, объясняют повышенный риск когнитивных нарушений при СД2. Было показано, что резистентность к инсулину, как упоминалось выше, играет непосредственную роль в когнитивных нарушениях у людей с диабетом 2 типа (СД2). Кроме того, было показано, что хроническая гипергликемия связана со снижением церебрального кровотока, снижением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер, снижением церебрального метаболизма глюкозы и микрососудистыми изменениями из-за повреждения эндотелия. Наконец, было показано, что метаболические и сосудистые факторы риска, такие как дислипидемия и гипертония, которые тесно связаны с ИР и СД2, предсказывают цереброваскулярные заболевания, снижение когнитивных функций и деменцию.

Снижение резистентности к инсулину Последние данные подтверждают разработку терапевтических средств, нацеленных на пути инсулина и, в частности, снижение резистентности к инсулину в качестве потенциального лечения БА. Введение инсулина снижает накопление бета-амилоидных пептидов в нейронах и синаптическое связывание токсичных диффундирующих лигандов, полученных из бета-амилоида, в клеточной культуре; он улучшает когнитивные способности у грызунов и, как сообщается, у пациентов с ранней стадией БА. Сообщалось, что сенсибилизаторы инсулина, такие как гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), улучшают чувствительность к инсулину, уменьшают воспаление и ингибируют A-бета-стимулируемую секрецию провоспалительных продуктов.

Розиглитазон представляет собой тиазолидиндион, который стимулирует PPAR-гамма и, как было показано, ингибирует продукцию бета-амилоида. Этот сенсибилизатор инсулина используется в качестве перорального препарата (Авандиа), эффективного при лечении и профилактике диабета. Однако недавние опасения по поводу увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ограничили его использование у пациентов с диабетом.

Первоначальные сообщения предполагают, что розиглитазон является многообещающим препаратом для лечения БА. О положительном влиянии на когнитивные функции сообщалось в доклинических исследованиях на животных и в нескольких предварительных клинических исследованиях. Однако эти результаты не были впоследствии подтверждены исследованиями III фазы у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести.

Растущий консенсус в отношении испытаний лечения БА заключается в том, что они могут проводиться на слишком поздних стадиях заболевания, чтобы быть эффективными.

Тем не менее, множество данных убедительно подтверждает центральную роль лежащего в основе метаболического патогенеза при БА и СД. Агенты, которые изменяют чувствительность к инсулину, остаются терапевтическими вариантами, заслуживающими дальнейшего изучения. Поскольку розиглитазон является субстратом для гликопротеина проницаемости продукта гена множественной лекарственной устойчивости, он может не обладать высокой проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер.

Однако метформин представляет собой сенсибилизирующий инсулин бигуанид, который уже давно безопасно используется в качестве эффективного противодиабетического препарата для пациентов с СД2 и является единственным противодиабетическим препаратом, который, как убедительно показано, предотвращает сердечно-сосудистые осложнения диабета. Показано, что метформин проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в головном мозге и действует непосредственно на центральную нервную систему.

Основным механизмом действия метформина является активация AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая играет ключевую роль в гомеостазе клеточной энергии, передаче сигналов инсулина и метаболизме глюкозы и жиров. Показано, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы и противовоспалительное действие метформина происходят не только в периферических тканях, но и в головном мозге.

До сих пор нет опубликованных отчетов о влиянии лечения метформином на когнитивные исходы у пациентов с диабетом. Недавно исследователи завершили 4-летнее последующее исследование пожилых пациентов с диабетом и обнаружили, что длительное применение метформина в течение ≥6 лет проспективно связано с более низким риском когнитивных нарушений.

Метформин является пероральным противодиабетическим препаратом из класса бигуанидов. Это препарат первого ряда для лечения сахарного диабета 2 типа, в частности, у людей с избыточной массой тела и ожирением.

В этом испытании схема дозирования метформина составляет всего 250 мг три раза в день (повышение еженедельно от начальной дозы 250 мг один раз в день). Несмотря на хорошо задокументированную переносимость, эта предлагаемая еженедельная добавочная доза предназначена для дальнейшего снижения возможных побочных эффектов у пациентов с диабетом, ранее не принимавших лекарственные препараты, которые принимают метформин в первый раз.

Гипотеза Новая стратегия снижения резистентности к инсулину с помощью модификации диеты и физических упражнений в сочетании с широко используемым безопасным противодиабетическим препаратом, метформином, может помочь замедлить снижение когнитивных функций и деменцию.

Исследуемая популяция Китайские пациенты используются, так как это предлагаемое клиническое исследование основано на пациентах нашего продолжающегося Сингапурского исследования продольного старения (SLAS), в котором участвуют только китайские пациенты.

360 китайских пациентов с предиабетом или диабетом с MCI будут выявлены и набраны из местных клиник и клиник первичной медико-санитарной помощи в:

1. Сингапурские исследования долговременного старения (SLAS): когорта SLAS-1 в Юго-Восточном регионе и когорта SLAS-2 в Юго-Западном регионе.
2. Поликлиника Marine Parade и поликлиника Geylang.

Краткое описание дизайна исследования 24-месячное рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах (исследование IRMCI) пожилых пациентов с избыточной массой тела или ожирением с предиабетом (IRMCI-1) или нелеченых пациентов с диабетом 2 типа (IRMCI-2), все с амнестической MCI или неамнестические многодоменные MCI будут случайным образом распределены в пределах положительных по аполипопротеину E4 (ApoE4) и отрицательных слоев по аполипопротеину E4:

1. IRMCI-1 (пациенты с предиабетом): Активное вмешательство (интенсивная модификация образа жизни) или контрольная группа (стандартные рекомендации по образу жизни).
2. IRMCI-2 (пациенты с диабетом): активное вмешательство (интенсивная модификация образа жизни) плюс метформин (глюкофаж, 250 мг три раза в день) или контрольная группа (стандартные рекомендации по образу жизни).

Когнитивный скрининг и диагностические оценки выполняются с использованием Минимального теста психического состояния (MMSE) и Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), а также комплексной батареи нейропсихологических тестов, которая оценивает производительность в нескольких когнитивных областях (память, память рассказов, язык, исполнительные функции, Зрительно-пространственные и конструктивные способности и внимание.)

Субъекты с скорректированными по возрасту и уровню образования MMSE<26 или MOCA<26 или результатами теста областей памяти и других доменов, которые на 1,0 стандартного отклонения (SD) или более ниже норм, скорректированных по возрасту и уровню образования, оцениваются с помощью клинического рейтинга деменции (CDR). шкала. Субъекты с общей оценкой CDR 0,5 вместе с суммой ячеек ≥3 или общей оценкой ≥1, указывающей на деменцию, проходят структурированное клиническое обследование, включая неврологическое обследование, лабораторные анализы и окончательный осмотр экспертной группой неврологов и психиатров для окончательного диагноза. и подклассификация MCI в соответствии со стандартным протоколом SLAS, уже установленным для оценки и диагностики MCI и деменции.

Рандомизация: Субъекты будут разделены на 2 группы, а именно (1) преддиабетические и (2) диабетические. Каждая из этих 2 групп будет стратифицирована по аллелю АРОЕ 4 в качестве фактора стратификации. .

Таким образом, предиабетическая группа будет аналогичным образом разделена на (B) преддиабетическую-APOE4+ и (A) преддиабетическую-APOE4-.

Таким образом, диабетическая группа будет разделена на (D) диабетический-APOE4+ и (C) диабетический-APOE4-.

Каждая из этих четырех групп (A), (B), (C) и (D) будет иметь свой индивидуальный список из 360 номеров рандомизации, сгенерированных научным сотрудником NUS с использованием компьютерной программы SAS. Каждый из этих номеров 360 x 4 будет отдельно запечатан в конверты, которые будут пронумерованы и использованы последовательно (с 0001 по 0360 для каждой группы).

Субъекты будут иметь диабетический/преддиабетический статус и статус APOE4+или-, определяемые с использованием существующих и исходных лабораторных тестов. Затем они будут соответственно отнесены к соответствующей группе [т.е. (A), (B), (C) и (D)]. Обученные медсестры затем распределят субъектов по группам лечения и контроля, используя распределение лечения, определенное в последовательно распределенных запечатанных конвертах. .

Никакого ослепления не будет, так как это открытое рандомизированное контролируемое исследование.