Estudio de resistencia a la insulina y deterioro cognitivo leve (IRMCI) (IRMCI)

Introducción General En este ensayo, el fármaco a estudiar es la Metformina. Es una biguanida sensibilizadora de la insulina que se ha utilizado durante mucho tiempo de forma segura como un fármaco antidiabético eficaz para pacientes con diabetes tipo II.

Justificación del propósito del estudio La demencia es un síndrome clínico debido a múltiples etiologías, de las cuales la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (VaD) son las dos más comunes. La demencia representa la etapa avanzada de un espectro de síndrome de deterioro cognitivo, una afección neurodegenerativa asociada con la edad que incluye un trastorno cognitivo relacionado con el envejecimiento (también conocido como deterioro de la memoria asociado con la edad o deterioro de la memoria del sujeto, es decir, pérdida de memoria sin otros problemas cognitivos y que se encuentran dentro de los límites normales dados). la edad de la persona) y Deterioro cognitivo leve (DCL), una entidad clínica que incluye deterioro de la memoria y cognitivo, pero sin discapacidad funcional significativa para cumplir con los criterios de umbral para el diagnóstico de demencia. Cabe destacar que el DCL se considera un estado prodrómico de demencia que aumenta el riesgo de desarrollar demencia posteriormente.

El DCL se puede clasificar en dos categorías principales: (1) DCL amnésico y (2) DCL no amnésico. Cada subtipo de MCI se puede clasificar según la supuesta etiología: degenerativo; vascular; psiquiátrico; o traumático.

1. MCI amnésico (aMCI, deterioro de la memoria prominente con posiblemente grados leves de deterioro en otros dominios cognitivos),
2. DCL no amnésico (DCL no amnésico, en el que la memoria no se ve afectada en gran medida, pero sí otros dominios del funcionamiento cognitivo y conductual).

Los fármacos actualmente disponibles aprobados para la DA (anticolinesterasas y memantina) tienen una eficacia limitada y no alteran la base fisiopatológica de la enfermedad ni su progresión. Actualmente, las autoridades reguladoras no aprueban ningún medicamento específicamente para el tratamiento del deterioro cognitivo leve. Debido a que los tratamientos son menos efectivos cuando la enfermedad está muy avanzada, las personas con deterioro cognitivo leve en etapas más tempranas de su enfermedad probablemente sean mejores candidatas para los ensayos clínicos. Los estudios basados ​​en la neuropatología de individuos "clínicamente no dementes" muestran una alta carga de tipos de patología vascular y de EA. Por lo tanto, el MCI puede ser una fase preclínica o clínica temprana de base patológica de demencia que es probable que progrese a AD o VaD y, por lo tanto, es un síndrome de predemencia apropiado para la intervención terapéutica.

Factores de riesgo vasculares. La investigación anterior hasta la fecha respalda ampliamente el papel sumamente importante de los factores de riesgo relacionados con los vasos sanguíneos en la etiología de la EA y la demencia vascular. Debido a que los factores de riesgo relacionados con el sistema vascular son tratables, debería ser posible prevenir, posponer o mitigar la VaD así como la DA (en la medida en que se deba a la contribución vascular de su etiología). Los factores vasculares y relacionados que se han asociado con la demencia y el deterioro cognitivo incluyen la diabetes y la resistencia a la insulina, la presión arterial alta (PA) y la hipertensión, el colesterol total y otros parámetros de lípidos, el índice de masa corporal (IMC) y la obesidad, y el síndrome metabólico. MetS). MetS es un grupo de factores de riesgo cardiovascular relacionados con la obesidad central, que incluyen alteración del metabolismo de la glucosa, dislipidemia y presión arterial alta que se asocia con un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y enfermedad de las arterias coronarias (CAD). Se ha demostrado que MetS está asociado con un mayor riesgo de síndromes de predemencia, incluido el deterioro cognitivo relacionado con la edad, MCI y VaD, aunque con hallazgos mixtos de asociaciones con AD. Se considera ampliamente que la resistencia a la insulina juega un papel central en el mecanismo fisiopatológico del síndrome metabólico. Por lo tanto, las intervenciones terapéuticas y de estilo de vida dirigidas a reducir la resistencia a la insulina son una opción de tratamiento prometedora para el DCL con el objetivo de retrasar el deterioro cognitivo y prevenir o retrasar la progresión a la demencia debido a la EA y/o la demencia vascular.

El papel de la resistencia a la insulina en el deterioro cognitivo leve y la demencia La insulina y la resistencia a la insulina desempeñan papeles y funciones importantes en el sistema nervioso central y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, incluido el metabolismo de la glucosa, la función vascular, el mantenimiento sináptico, la regulación beta-amiloide y tau fosforilación. La insulina se transporta a través de la barrera hematoencefálica y los receptores de insulina cerebral se localizan selectivamente en regiones clave del cerebro, como el hipocampo, la corteza entorrinal y la corteza frontal, donde desempeña un papel directo en la modulación de los niveles de neurotransmisores importantes, la plasticidad sináptica, el aprendizaje. y memoria También se ha demostrado que la insulina regula el metabolismo de beta-amiloide y tau, los componentes básicos de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares que son las características neuropatológicas de la EA. La hiperinsulinemia periférica promueve el estrés oxidativo, la glicosilación de proteínas y la isquemia cerebral y afecta la eliminación de beta amiloide en el cerebro a través de la competencia por la enzima degradadora de insulina (IDE).

Los pacientes diabéticos tienen más probabilidades de manifestar deterioro de la función cognitiva, deterioro cognitivo y un riesgo significativamente mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Tanto la hiperglucemia como la resistencia a la insulina (IR) también han demostrado en estudios basados ​​en la población que están asociadas con una función cognitiva deficiente en las personas mayores. Los volúmenes del hipocampo fueron más pequeños en los pacientes diabéticos y en aquellos con mayor resistencia a la insulina que en los controles sanos normales. Es probable que varios mecanismos expliquen el mayor riesgo de deterioro cognitivo en la DT2. Se ha demostrado que la resistencia a la insulina, como se mencionó anteriormente, juega un papel directo en el deterioro cognitivo en personas con diabetes tipo 2 (T2D). Además, se ha demostrado que la hiperglucemia crónica está asociada con una disminución del flujo sanguíneo cerebral, una disminución del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, una reducción del metabolismo de la glucosa cerebral y cambios microvasculares por daño endotelial. Finalmente, se ha demostrado que los factores de riesgo metabólicos y vasculares, como la dislipidemia y la hipertensión, que están estrechamente relacionados con la IR y la DT2, predicen la enfermedad cerebrovascular, el deterioro cognitivo y la demencia.

Disminución de la resistencia a la insulina Los datos recientes respaldan el desarrollo de terapias dirigidas a las vías de la insulina y, en particular, la disminución de la resistencia a la insulina como tratamientos potenciales para la EA. La administración de insulina reduce la acumulación neuronal de péptidos beta-amiloides y la unión sináptica de ligandos difusibles derivados de beta-amiloides tóxicos en cultivos celulares; mejora el rendimiento cognitivo en roedores y, según se informa, en pacientes con EA temprana. Se ha informado que los sensibilizadores a la insulina como el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) mejoran la sensibilidad a la insulina, disminuyen la inflamación e inhiben la secreción estimulada por A-beta de productos proinflamatorios.

La rosiglitazona es una tiazolidinediona que estimula PPAR-gamma y se ha demostrado que inhibe la producción de beta-amiloide. Este sensibilizador a la insulina se utiliza como fármaco oral (Avandia) eficaz en el tratamiento y prevención de la diabetes. Sin embargo, las preocupaciones recientes sobre el aumento de la mortalidad cardiovascular han restringido su uso en pacientes diabéticos.

Los informes iniciales sugieren que la rosiglitazona es un fármaco prometedor en el tratamiento de la EA. Se han informado efectos positivos sobre la función cognitiva en estudios preclínicos en animales y en algunos estudios clínicos preliminares. Sin embargo, estos hallazgos no han sido confirmados posteriormente por ensayos de fase III de pacientes con EA de leve a moderada.

Un consenso cada vez mayor sobre los ensayos de tratamiento de la EA es que pueden realizarse demasiado tarde en el proceso de la enfermedad para que sean efectivos.

Sin embargo, una gran cantidad de datos respalda firmemente el papel central de la patogénesis metabólica subyacente en la EA y la demencia vascular. Los agentes que modifican la sensibilidad a la insulina siguen siendo opciones terapéuticas muy dignas de mayor investigación. Dado que la rosiglitazona es un sustrato para la glicoproteína de permeabilidad del producto génico resistente a múltiples fármacos, es posible que no tenga una alta penetración a través de la barrera hematoencefálica.

La metformina, sin embargo, es una biguanida sensibilizadora de la insulina que se ha utilizado durante mucho tiempo de forma segura como un fármaco antidiabético eficaz para pacientes con diabetes Tipo 2 y es el único fármaco antidiabético que ha demostrado de forma concluyente que previene las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. Se ha demostrado que la metformina atraviesa evidentemente la barrera hematoencefálica, se acumula en el cerebro y actúa directamente sobre el sistema nervioso central.

Un mecanismo importante de la acción de la metformina es la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que desempeña un papel clave en la homeostasis de la energía celular, la señalización de la insulina y el metabolismo de la glucosa y las grasas. Se ha demostrado que la activación de la proteína quinasa activada por AMP y las acciones antiinflamatorias de la metformina ocurren no solo en los tejidos periféricos sino también en el cerebro.

Hasta el momento no hay ningún informe publicado sobre el efecto del tratamiento con metformina sobre los resultados cognitivos en pacientes diabéticos. Recientemente, los investigadores completaron un estudio de seguimiento de 4 años de pacientes diabéticos mayores y encontraron que el uso de metformina a largo plazo de ≥6 años se asoció prospectivamente con un menor riesgo de deterioro cognitivo.

La metformina es un fármaco antidiabético oral de la clase de las biguanidas. Es el fármaco de elección de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2, en particular, en personas con sobrepeso y obesidad.

En este ensayo, el programa de dosificación de metformina es de solo 250 mg tres veces al día (aumentado semanalmente desde una dosis inicial de 250 mg una vez al día). A pesar de su tolerabilidad bien documentada, esta dosis incremental semanal propuesta está diseñada para reducir aún más los posibles efectos secundarios en sujetos diabéticos sin tratamiento previo que toman metformina por primera vez.

Hipótesis La novedosa estrategia de reducir la resistencia a la insulina con modificaciones en la dieta y ejercicio en combinación con un medicamento antidiabético seguro de uso común, la metformina, podría ayudar a retrasar el deterioro cognitivo y la demencia.

Población de estudio Los pacientes chinos se utilizan como base para este ensayo clínico propuesto y también utiliza a los pacientes de nuestro estudio en curso de estudios de envejecimiento longitudinal de Singapur (SLAS), en el que solo se utilizan pacientes chinos.

360 pacientes chinos con prediabetes o diabetes con MCI serán identificados y reclutados de la comunidad y clínicas de atención primaria en:

1. Estudios de envejecimiento longitudinal de Singapur (SLAS): cohorte SLAS-1 en la región sureste y cohorte SLAS-2 en la región suroeste.
2. Policlínico Marine Parade y Policlínico Geylang.

Resumen del diseño del estudio Estudio aleatorizado controlado de grupos paralelos de 24 meses (estudio IRMCI) de pacientes mayores con prediabetes con sobrepeso u obesidad (IRMCI-1) o pacientes mayores con diabetes tipo 2 no tratada (IRMCI-2), todos con DCL amnésico o MCI multidominio no amnésico, se asignará aleatoriamente dentro de los estratos ApoE4 positivos y ApoE4 negativos a Apolipoproteína E4 (ApoE4) a:

1. IRMCI-1 (pacientes prediabéticos): Intervención activa (modificación intensiva del estilo de vida) o grupo de control (recomendaciones estándar de estilo de vida).
2. IRMCI-2 (pacientes diabéticos): intervención activa (modificación intensiva del estilo de vida) más metformina (Glucophage, 250 mg tres veces al día) o grupo de control (recomendaciones estándar de estilo de vida).

Las evaluaciones cognitivas de detección y diagnóstico se realizan utilizando el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) y la Escala de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), y una Batería de Prueba Neuropsicológica integral que evaluará el desempeño en múltiples dominios cognitivos (Memoria, Memoria de Historias, Lenguaje, Función Ejecutiva, Capacidad visual-espacial y constructiva y atención.)

Los Sujetos con MMSE<26 o MOCA<26 ajustado por edad y educación o puntaje de prueba de dominios de memoria y sin memoria que es 1.0 Desviación estándar (SD) o más por debajo de las normas ajustadas por edad y educación son evaluados por Clinical Dementia Rating (CDR) escala. Los sujetos con una puntuación global de CDR de 0,5 junto con una suma de cajas de ≥3 o una puntuación global de ≥1 que denota demencia se someten a una evaluación clínica estructurada que incluye examen neurológico, pruebas de laboratorio y revisión final por parte de un panel de expertos de neurólogos y psiquiatras, para el diagnóstico final y subclasificación de MCI, según un protocolo SLAS estándar ya establecido para la evaluación y diagnóstico de MCI y demencia.

Aleatorización: los sujetos se dividirán en 2 grupos, a saber, (1) prediabéticos y (2) diabéticos. Cada uno de estos 2 grupos se estratificará con el alelo APOE 4 como factor de estratificación. .

El grupo Prediabético se estratificará de manera similar en (B) Prediabético-APOE4+ y (A) Prediabético-APOE4-.

El grupo de Diabéticos se estratificará así en (D) Diabéticos-APOE4+ y (C) Diabéticos-APOE4-.

Cada uno de estos cuatro grupos (A), (B), (C) y (D) tendrá su lista individual de 360 ​​números aleatorios generados por NUS Research Fellow utilizando el programa informático SAS. Cada uno de estos números de 360 ​​x 4 irá sellado individualmente en sobres que serán numerados y utilizados en serie (del 0001 al 0360 para cada grupo).

Se determinará el estado diabético/prediabético y el estado APOE4+o- de los sujetos utilizando pruebas de laboratorio existentes y de referencia. Luego se asignarán de acuerdo con el grupo apropiado [es decir, (A), (B), (C) y (D)]. Las enfermeras capacitadas luego asignarán a los sujetos al brazo de tratamiento frente al de control utilizando la asignación de tratamiento determinada dentro de los sobres sellados asignados en serie. .

No habrá cegamiento ya que se trata de un ensayo controlado aleatorio abierto.