Estudo de Resistência à Insulina e Comprometimento Cognitivo Leve (IRMCI) (IRMCI)

Introdução Geral Neste estudo, a droga a ser estudada é a Metformina. É uma biguanida sensibilizadora de insulina que há muito tempo é usada com segurança como um medicamento antidiabético eficaz para pacientes com diabetes tipo II.

Justificativa do Propósito do Estudo A demência é uma síndrome clínica devido a múltiplas etiologias, das quais a doença de Alzheimer (DA) e a Demência Vascular (VaD) são as duas mais comuns. A demência representa o estágio avançado de um espectro de síndrome de comprometimento cognitivo, uma condição neurodegenerativa associada à idade que inclui transtorno cognitivo relacionado ao envelhecimento (também conhecido como comprometimento da memória associado à idade ou comprometimento da memória do sujeito, ou seja, perda de memória sem outros problemas cognitivos e está dentro dos limites normais dados a idade da pessoa) e Comprometimento Cognitivo Leve (MCI), uma entidade clínica que inclui memória e comprometimento cognitivo, mas sem incapacidade funcional significativa para atender aos critérios de limiar para o diagnóstico de demência. É importante observar que o MCI é considerado um estado prodrômico de demência que aumenta o risco de desenvolver demência posteriormente.

O CCL pode ser classificado em duas categorias principais: (1) CCL amnéstico e (2) CCL não amnéstico. Cada subtipo de CCL pode ser ainda classificado de acordo com a etiologia presumida: degenerativo; vascular; psiquiátrico; ou traumático.

1. MCI amnéstico (aMCI, comprometimento de memória proeminente com graus possivelmente leves de comprometimento em outros domínios cognitivos),
2. MCI não amnéstico (não-aMCI, em que a memória não é afetada em grande parte, mas outros domínios do funcionamento cognitivo e comportamental são prejudicados).

Os medicamentos atualmente disponíveis aprovados para DA (anticolinesterásicos e memantina) têm eficácia limitada e não alteram a base fisiopatológica da doença nem a progressão da doença. Atualmente, nenhum medicamento é aprovado pelas autoridades reguladoras especificamente para o tratamento de MCI. Como os tratamentos são menos eficazes quando a doença está muito avançada, os indivíduos com MCI em estágios iniciais de sua doença provavelmente são melhores candidatos para ensaios clínicos. Estudos baseados em neuropatologia de indivíduos "clinicamente não dementes" mostram altas cargas de tipos de patologia vascular e DA. O CCL pode, portanto, ser uma fase pré-clínica ou clínica inicial de demência com base patológica que provavelmente progride para DA ou DV e, portanto, é uma síndrome de pré-demência apropriada para intervenção terapêutica.

Fatores de risco vasculares. Pesquisas anteriores até o momento apoiam amplamente o papel extremamente importante dos fatores de risco relacionados a vasculares na etiologia da DA e da DV. Como os fatores de risco vasculares são tratáveis, deve ser possível prevenir, adiar ou mitigar a DV, bem como a DA (na medida em que a contribuição vascular de sua etiologia for devida). Os fatores vasculares e relacionados que têm sido associados à demência e ao declínio cognitivo incluem diabetes e resistência à insulina, pressão alta e hipertensão, colesterol total e outros parâmetros lipídicos, índice de massa corporal (IMC) e obesidade e síndrome metabólica. MetS). MetS é um agrupamento de fatores de risco cardiovascular relacionados à obesidade central, incluindo metabolismo prejudicado da glicose, dislipidemia e pressão arterial elevada que está associada ao risco aumentado de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doença arterial coronariana (DAC). Foi demonstrado que a MetS está associada a um risco aumentado de síndromes de pré-demência, incluindo declínio cognitivo relacionado à idade, MCI e DV, embora com achados mistos de associações com DA. A resistência à insulina é amplamente considerada como tendo o papel central no mecanismo fisiopatológico da SM. Assim, o estilo de vida e as intervenções terapêuticas destinadas a diminuir a resistência à insulina são uma opção promissora de tratamento de MCI com o objetivo de retardar o declínio cognitivo e prevenir ou retardar a progressão para demência devido a DA e/ou DV).

O papel da resistência à insulina no DCL e na demência A insulina e a resistência à insulina desempenham papéis e funções importantes no sistema nervoso central e no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, incluindo metabolismo da glicose, função vascular, manutenção sináptica, regulação beta-amilóide e tau fosforilação. A insulina é transportada através da barreira hematoencefálica, e os receptores cerebrais de insulina são seletivamente localizados em regiões-chave do cérebro, como hipocampo, córtex entorrinal e córtex frontal, onde desempenha um papel direto na modulação dos níveis de importantes neurotransmissores, plasticidade sináptica, aprendizagem e memória. A insulina também demonstrou regular o metabolismo de beta-amilóide e tau, os blocos de construção das placas amilóides e emaranhados neurofibrilares que são as marcas neuropatológicas da DA. A hiperinsulinemia periférica promove estresse oxidativo, glicosilação de proteínas e isquemia cerebral e prejudica a depuração de beta-amilóide no cérebro através da competição pela enzima degradadora de insulina (IDE).

Os pacientes diabéticos são mais propensos a manifestar função cognitiva prejudicada, declínio cognitivo e um risco significativamente maior de desenvolver doença de Alzheimer ou demência vascular. Tanto a hiperglicemia quanto a resistência à insulina (RI) também demonstraram em estudos populacionais estarem associadas a uma função cognitiva deficiente em pessoas idosas. Os volumes do hipocampo foram menores em pacientes diabéticos e naqueles com aumento da resistência à insulina do que em controles saudáveis ​​normais. Vários mecanismos são susceptíveis de explicar o aumento do risco de comprometimento cognitivo em DM2. A resistência à insulina, conforme mencionado acima, demonstrou desempenhar um papel direto no comprometimento cognitivo em indivíduos com diabetes tipo 2 (DM2). Além disso, a hiperglicemia crônica demonstrou estar associada à diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, diminuição do transporte de glicose através da barreira hematoencefálica, redução do metabolismo cerebral da glicose e alterações microvasculares decorrentes de dano endotelial. Finalmente, fatores de risco metabólicos e vasculares, como dislipidemia e hipertensão, que estão intimamente ligados à RI e DM2, demonstraram predizer doença cerebrovascular, declínio cognitivo e demência.

Redução da resistência à insulina Dados recentes apóiam o desenvolvimento de terapias que visam as vias da insulina e, particularmente, a redução da resistência à insulina como tratamentos potenciais para a DA. A administração de insulina reduz o acúmulo neuronal de peptídeos beta-amilóides e a ligação sináptica de ligantes difusíveis derivados de beta-amilóide tóxicos em cultura de células; melhora o desempenho cognitivo em roedores e supostamente em pacientes com DA precoce. Sensibilizadores de insulina, como o receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-gama) foram relatados para melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir a inflamação e inibir a secreção estimulada por A-beta de produtos pró-inflamatórios.

A rosiglitazona é uma tiazolidinediona que estimula o PPAR-gama e demonstrou inibir a produção de beta-amilóide. Este sensibilizador de insulina é usado como medicamento oral (Avandia) eficaz no tratamento e prevenção do diabetes. No entanto, preocupações recentes sobre o aumento da mortalidade cardiovascular restringiram seu uso em pacientes diabéticos.

Os relatórios iniciais sugerem que a Rosiglitazona é uma droga promissora no tratamento da DA. Efeitos positivos na função cognitiva foram relatados em estudos pré-clínicos com animais e em alguns estudos clínicos preliminares. No entanto, esses achados não foram confirmados posteriormente por estudos de Fase III de pacientes com DA leve a moderada.

Um consenso crescente sobre os ensaios de tratamento da DA é que eles podem ser conduzidos muito tarde no processo da doença para que sejam eficazes.

No entanto, uma abundância de dados suporta fortemente o papel central da patogênese metabólica subjacente na DA e DV. Agentes que modificam a sensibilidade à insulina permanecem como opções terapêuticas altamente dignas de investigação adicional. Como a rosiglitazona é um substrato para a glicoproteína de permeabilidade de produtos gênicos multirresistentes, ela pode não ter alta penetração através da barreira hematoencefálica.

A metformina, no entanto, é uma biguanida sensibilizadora de insulina há muito tempo usada com segurança como um medicamento antidiabético eficaz para pacientes com DM2 e é o único medicamento antidiabético que demonstrou conclusivamente prevenir complicações cardiovasculares do diabetes. Foi demonstrado que a metformina evidentemente atravessa a barreira hematoencefálica, acumula-se no cérebro e atua diretamente no sistema nervoso central.

Um dos principais mecanismos de ação da metformina é a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que desempenha um papel fundamental na homeostase da energia celular, na sinalização da insulina e no metabolismo da glicose e das gorduras. A ativação da proteína quinase ativada por AMP e as ações anti-inflamatórias da metformina demonstraram ocorrer não apenas em tecidos periféricos, mas também no cérebro.

Não há até agora nenhum relatório publicado sobre o efeito do tratamento com metformina nos resultados cognitivos em pacientes diabéticos. Recentemente, os investigadores concluíram um estudo de acompanhamento de 4 anos de pacientes diabéticos mais velhos e descobriram que o uso prolongado de metformina por ≥6 anos foi prospectivamente associado a um menor risco de comprometimento cognitivo.

A metformina é um antidiabético oral da classe das biguanidas. É o medicamento de primeira linha de escolha para o tratamento do diabetes tipo 2, em particular, em pessoas com sobrepeso e obesas.

Neste estudo, o esquema posológico de metformina é de apenas 250 mg três vezes ao dia (aumentado semanalmente a partir de uma dose inicial de 250 mg uma vez ao dia). Apesar de sua tolerabilidade bem documentada, esta dosagem incremental semanal proposta é projetada para reduzir ainda mais os possíveis efeitos colaterais em indivíduos diabéticos virgens de uso de medicamentos que tomam metformina pela primeira vez.

Hipótese A nova estratégia de redução da resistência à insulina com modificação da dieta e exercícios em combinação com um medicamento antidiabético seguro comumente usado, a metformina, pode ajudar a retardar o declínio cognitivo e a demência.

População do estudo Pacientes chineses são usados, já que este ensaio clínico proposto se baseia e também usa os pacientes de nosso Estudo Longitudinal de Envelhecimento em Cingapura (SLAS), onde apenas pacientes chineses são usados.

360 pacientes chineses com pré-diabetes ou diabetes com MCI serão identificados e recrutados na comunidade e clínicas de cuidados primários em:

1. Singapore Longitudinal Aging Studies (SLAS): coorte SLAS-1 na região sudeste e coorte SLAS-2 na região sudoeste.
2. Policlínica Marine Parade e Policlínica Geylang.

Resumo do desenho do estudo Estudo randomizado controlado de grupo paralelo de 24 meses (Estudo IRMCI) de pacientes idosos com sobrepeso ou obesidade pré-diabetes (IRMCI-1) ou pacientes idosos com diabetes tipo 2 não tratados (IRMCI-2), todos com MCI amnéstico ou MCI multidomínio não amnéstico, será atribuído aleatoriamente dentro de estratos positivos para apolipoproteína E4 (ApoE4) e negativos para ApoE4 para:

1. IRMCI-1 (pacientes pré-diabéticos): intervenção ativa (modificação intensiva do estilo de vida) ou grupo controle (recomendações padrão de estilo de vida).
2. IRMCI-2 (pacientes diabéticos): intervenção ativa (modificação intensiva do estilo de vida) mais metformina (Glucophage, 250 mg três vezes ao dia) ou grupo controle (recomendações padrão de estilo de vida).

A triagem cognitiva e as avaliações diagnósticas são realizadas usando o Mini exame do estado mental (MMSE) e a escala de avaliação cognitiva de Montreal (MoCA) e uma bateria de testes neuropsicológicos abrangente que avaliará o desempenho em vários domínios cognitivos (memória, memória de histórias, linguagem, função executiva, Habilidade Visual-Espacial e Construtiva e Atenção.)

Os Indivíduos com MMSE <26 ou MOCA <26 ou MOCA <26 ou memória e não-memória ajustados para idade e pontuação de teste de domínios não-memória que é 1,0 Desvio Padrão (DP) ou mais abaixo das normas ajustadas para idade e educação são avaliados pela Classificação Clínica de Demência (CDR) escala. Indivíduos com pontuação global CDR de 0,5 juntamente com soma de caixas de ≥3 ou pontuação global de ≥1 denotando demência passam por uma avaliação clínica estruturada, incluindo exame neurológico, exames laboratoriais e revisão final por um painel de especialistas de neurologistas e psiquiatras, para o diagnóstico final e subclassificação de CCL, de acordo com um protocolo SLAS padrão já estabelecido para avaliação e diagnóstico de CCL e demência.

Randomização: Os indivíduos serão divididos em 2 grupos, a saber (1) pré-diabéticos e (2) diabéticos. Cada um desses 2 grupos será estratificado com o alelo APOE 4 como fator de estratificação. .

O grupo pré-diabético será, portanto, estratificado de forma semelhante em (B) pré-diabético-APOE4+ e (A) pré-diabético-APOE4-.

O grupo de Diabéticos será assim estratificado em (D) Diabético-APOE4+ e (C) Diabético-APOE4-.

Cada um desses quatro grupos (A), (B), (C) e (D) terá sua lista individual de 360 ​​números aleatórios gerados pelo NUS Research Fellow usando o programa de computador SAS. Cada um desses números 360 x 4 será lacrado individualmente em envelopes que serão numerados e utilizados sequencialmente (de 0001 a 0360 para cada grupo).

Os indivíduos terão seu status de diabético/pré-diabético e APOE4+ou- determinado usando testes laboratoriais existentes e de linha de base. Eles serão atribuídos de acordo com o grupo apropriado [ou seja, (A), (B), (C) e (D)]. Enfermeiras treinadas irão, então, designar indivíduos para tratamento versus braço de controle usando a alocação de tratamento determinada dentro dos envelopes lacrados distribuídos em série. .

Não haverá cegueira, pois este é um ensaio clínico randomizado controlado aberto.