辅助米索前列醇治疗对阴道分娩失血的影响

一些母体失血通常发生在阴道分娩时。 最佳估计表明平均损失约 500 mL，范围约为 250-700 mL。 [1,2] 一些这种出血是由产道撕裂或手术切口（即会阴切开术）引起的，但大部分是由胎盘分离后暴露在胎盘部位子宫壁的血管引起的。

在正常情况下，胎盘分离后不久会发生强烈的子宫肌层收缩。 这些使肌层壁内的压力高于穿过它的血管中的血压，这些血管通向绒毛间隙。 因此，这些血管中的血流因肌层收缩而机械减弱，从而形成血管内血栓。

这种控制产后子宫失血的机制在大多数情况下都很有效。 但是，如果子宫在分娩后仍保持低渗或失张力，则可能会发生失血过多。 在最坏的情况下，会发生严重的子宫出血。 事实上，产后出血是世界上孕产妇死亡的主要原因，每年至少造成 100,000 人死亡。 [3] 即使没有明显的出血，产后失血也会导致产妇贫血。 从这种失血中恢复铁储存需要时间，而且可能不会发生，特别是在低社会经济地区，饮食中的铁消耗量往往不足，而且怀孕往往是连续发生的。

产后贫血是短期和长期发病率的重要因素。 [5-7] 它会增加感染和伤口愈合不良的风险。 此外，相关的疲劳可能会影响母亲照顾孩子和与婴儿建立适当联系的能力。 贫血的母亲在哺乳方面往往更困难，并且可能会分泌缺铁的母乳。 因此，有充分的理由尽量减少产后失血。

在大多数美国医院，产妇在分娩后会立即接受高剂量的静脉内或肌内注射催产素。 多项研究表明，这种方法可以降低产后出血的风险，[8-11] 并在皇后区医院中心常规实施。 调查人员将以约 50-100 mU/分钟的速度静脉输注催产素 (Pitocin®)。 尽管采用这种方法，但根据研究者如下所示的初步观察，分娩时仍有大量失血。 这为确定是否使用辅助药物（即米索前列醇 600 µg，在分娩后直肠给药）比单独使用催产素可进一步减少失血量，从而降低与产后贫血相关的发病风险提供了依据。

初步数据 研究人员检查了在皇后医院中心进行的 53 例自然阴道分娩中随机选择的连续样本的血象。

在这些患者中，入院血红蛋白浓度为 11.9±1.2 g/dL，产后第一天为10.9±1.3。 平均跌幅为 1.02（95% CI 0.74，1.29），具有统计学显着性下降（P<0.0001）。 血细胞比容水平同时下降，平均下降了产前值的 7.8%。 分娩后血红蛋白和血细胞比容水平的平均下降（1.02 g/dL 和 2.81%）与约 500 mL 的平均失血量一致。 这些变化的一致性和小的相关方差表明血红蛋白和血细胞比容水平的变化是评估阴道分娩失血量的有意义的代表。

样本量和分析

在这项双治疗平行设计研究中的预期 800 名受试者中，如果治疗之间的血红蛋白浓度差异为 0.3 g/dL，则研究将检测到双侧 0.05 显着性水平的治疗差异的概率为 90%。 该分析假设产后和产时血红蛋白浓度的标准偏差不大于 1.3 g/dL。

产时和产后血红蛋白和血细胞比容水平的比较将使用配对 t 检验进行。 0.05 的概率水平将用作显着性阈值。

纳入和排除标准 本研究将包括成年孕妇，不分年龄。 未满 18 岁的怀孕未成年人不符合资格。

符合研究纳入标准的患者将在产前临床访视、早期潜产或引产或活跃分娩前被识别。 其中一名研究人员将获得知情同意。 将在积极分娩之前获得同意。 在积极分娩的患者中不会启动知情同意程序。 研究者将决定患者是单独接受催产素还是接受催产素和米索前列醇。 这两种药物都在处方集上，可在分娩股处立即使用。

随机化 计算机生成的随机数表将用于将招募的受试者分配到一个组中。 患者将被分配到干预组并接受催产素和米索前列醇，或者患者将被分配到“仅催产素”组。

药物特性 米索前列醇的性质 米索前列醇是一种人工合成的前列腺素 E1 类似物。 它主要作为一种药物销售，用于预防与使用非甾体类抗炎药相关的胃溃疡的发展，并且是皇后医院中心处方集的一部分。 最初作为 Cytotec® 销售的米索前列醇以通用形式提供，片剂含有 100 µg 或 200 µg。 米索前列醇通过多种机制保护胃粘膜。 它还具有刺激子宫肌层平滑肌收缩的特性。 [12] 这种作用导致该药物在产科中普遍用于终止妊娠、引产前宫颈成熟以及大剂量用于预防和治疗子宫收缩乏力引起的产后出血。 [13-19]

米索前列醇可以通过口服、舌下、阴道或直肠途径给药。 它在所有这些给药方式下都被很好地吸收，但详细的药代动力学数据主要是关于其口服给药的。 它被迅速吸收，并迅速脱酯化为游离酸，这是其临床活性的原因。 口服后血浆峰值水平出现在 10-15 分钟后。 半衰期为 20-40 分钟。 α 侧链经历 β 氧化，β 侧链经历 omega 氧化，然后还原酮，得到前列腺素 F 类似物。 排泄主要在尿液中。

母乳中几乎没有米索前列醇。 [20,21] 哺乳期母亲单次口服 600 µg 米索前列醇后，米索前列醇酸会分泌到母乳中。 给药后1小时，乳汁浓度约为母体血清浓度的67%；五小时后，母乳中的米索前列醇浓度降至 < 1 pg/mL。 虽然没有关于初乳中米索前列醇浓度的具体数据，但考虑到出生后最初几个小时的摄入量非常小，在研究者的研究中，新生儿接触该药物的可能性很小。 没有已发表的关于米索前列醇对服用米索前列醇的母亲的母乳喂养婴儿的不良影响的报告

米索前列醇被 FDA 归类为妊娠 X 类药物。 该标签与其在妊娠早期使用时可能与先天性异常相关，以及其流产特性有关。 在研究者的研究中，当参与者接受药物治疗时，患者将不再怀孕。

尚不清楚米索前列醇和/或催产素是否会分泌到人乳中。 与米索前列醇和/或催产素之间存在未经证实的关系，会导致母乳喂养的新生儿出现消化问题，例如腹泻和腹部绞痛。 建议参与者在前 24 小时内丢弃乳房温和剂，以避免发生这种情况。

研究程序：所有受试者将接受标准剂量的静脉内催产素，在分娩后一分钟内开始。 研究组中未出现任何事后排除标准（会阴切开术、大裂伤等）的受试者除了催产素外，还将接受 600 µg 米索前列醇的剂量。 这将以六片 100 µg 药片的形式给药，由执行分娩的产科医生或助产士将其插入肛门直肠管约 2 厘米处。 米索前列醇治疗产后出血的常用方法是经直肠局部吸收。 由于这项研究旨在预防而不是治疗，因此 600 毫克的剂量是低于 1000 毫克的剂量，作为标准做法，用于治疗估计失血量超过 500 毫升的产后出血。 根据产科服务的标准方案，将在分娩后记录患者的生命体征。 数据收集表格将在其中一名调查员交付后填写。 产后血红蛋白和血细胞比容 (H & H) 的测量在早上 06:00 自动为前一天分娩的所有患者安排，构成“产后第 1 天”的测量，即分娩后至少 6 小时，并且是 H & H 水平稳定的足够时间。

在分娩后 36 小时内，将从患者的记录中收集更多信息，包括产后血象和与米索前列醇相关的任何症状或体征的信息。

米索前列醇被 FDA 归类为妊娠 X 类药物。 该标签与其在妊娠早期使用时可能与先天性异常相关，以及其流产特性有关。 在研究者的研究中，当参与者接受药物治疗时，患者将不再怀孕。

数据收集要素：

年龄、种族/种族、胎龄（以周为单位）、先前分娩次数、胎儿数量、体重指数 (BMI)、羊水指数 (AFI)、头先露、胎心率 (FHR)、报告的胎儿异常, 先兆子痫, 剖腹产后试产 (TOLAC) 分娩后, 剖腹产 (分娩时), 硬膜外麻醉, 分娩时催产素 (如果是, 分娩前的小时数, 分娩时使用的其他药物, 会阴切开术, 阶段 1, 2 的持续时间, 和 3，裂伤的程度和位置，估计失血量 (EBL)，输血，胎盘早剥，出生体重结果 - 包括入院时和产后第 1 天的随访数据、血红蛋白和血细胞比容 (H&H)，患者报告的副作用、产后体温、颤抖报告、绒毛膜羊膜炎的诊断。

产后第 1 天 - 数据收集 产后第 1 天被划定为从分娩时间算起的第一个上午 12:01 时钟时间。 对于午夜前（至少提前 6 小时）发生的所有分娩，系统会在凌晨 06:00 自动进行产后测量，例如产后血红蛋白和血细胞比容 (H & H)。