Effekt av tilläggsbehandling med misoprostol på blodförlust vid vaginal förlossning

Viss maternell blodförlust inträffar normalt vid tidpunkten för vaginal förlossning. De bästa uppskattningarna indikerar att en förlust på cirka 500 ml är genomsnittlig, med ett intervall på cirka 250-700 ml.[1,2] En del av denna blödning härrör från skador i födelsekanalen eller kirurgiska snitt (d.v.s. episiotomi), men de flesta härrör från kärlen som exponeras i livmoderväggen vid placentaplatsen när moderkakan har separerats.

Under normala omständigheter inträffar intensiva myometriala sammandragningar kort efter placenta separation. Dessa höjer trycket inom myometrieväggen över blodtrycket i kärlen som korsar den, kärl som mynnar in i det intervillösa utrymmet. Flödet i dessa kärl dämpas således mekaniskt av myometrial kontraktion, vilket möjliggör bildandet av intravaskulära tromber.

Denna mekanism för att kontrollera blodförlust i livmodern efter förlossningen fungerar bra för det mesta. Om livmodern däremot förblir hypoton eller atonisk efter förlossningen kan överdriven blodförlust uppstå. I de värsta fallen uppstår svår livmoderblödning. Postpartumblödning är faktiskt den främsta orsaken till mödradödlighet i världen, och står för minst 100 000 dödsfall årligen.[3] Även i frånvaro av uppriktig blödning kan blodförlust efter förlossningen resultera i moderns anemi. Återhämtning av järndepåer för att återhämta sig från denna blodförlust tar tid och kanske inte inträffar, särskilt i låga socioekonomiska områden där järnkonsumtionen i kosten ofta är bristfällig och graviditeter tenderar att inträffa i tät följd.

Postpartumanemi är en betydande bidragande orsak till sjuklighet på kort och lång sikt.[5-7] Det ökar risken för infektion och dålig sårläkning. Den associerade tröttheten kan också störa moderns förmåga att administrera barnomsorg och att binda sig på lämpligt sätt till sitt spädbarn. Anemiska mödrar tenderar att ha svårare att amma och kan producera mjölk med järnbrist. Det finns alltså ett starkt skäl för att minimera blodförlust efter förlossningen.

På de flesta amerikanska sjukhus får förlossande en hög dos av intravenöst eller intramuskulärt oxytocin direkt efter förlossningen. Detta tillvägagångssätt har visat sig i flera studier minska risken för postpartumblödning, [8-11] och praktiseras rutinmässigt på Queens Hospital Center. Utredarna kommer att använda en intravenös infusion av oxytocin (Pitocin®) med en hastighet av cirka 50-100 mU/minut. Trots detta tillvägagångssätt finns det fortfarande betydande blodförluster vid leverans, baserat på utredarens preliminära observationer som visas nedan. Detta ger skälet till att avgöra om användningen av ett tilläggsläkemedel, nämligen misoprostol 600 µg rektalt, administrerat efter förlossningen, kan minska blodförlusten ytterligare än oxytocin enbart, vilket minskar risken för sjuklighet relaterad till postpartumanemi.

Preliminära data Utredarna undersökte hemogrammen från ett slumpmässigt valt på varandra följande prov av 53 spontana vaginalförlossningar utförda vid Queens Hospital Center.

Bland dessa patienter var hemoglobinkoncentrationen vid intagningen 11,9±1,2 g/dL och den första postpartumdagen var 10,9±1,3. Medelfallet var 1,02 (95 % KI 0,74, 1,29), en statistiskt signifikant minskning (P<0,0001). Hematokritnivåerna sjönk parallellt, med i genomsnitt 7,8 % av värdet före leverans. Det genomsnittliga fallet i hemoglobin- och hematokritnivåer efter förlossning (1,02 g/dL och 2,81 %) överensstämmer med en genomsnittlig blodförlust på cirka 500 ml. Konsistensen av dessa förändringar och den lilla associerade variansen indikerar att förändringen i hemoglobin- och hematokritnivåer är en meningsfull proxy för bedömning av blodförlust under vaginal förlossning.

Provstorlek och analys

Av de förväntade 800 försökspersonerna i denna parallelldesignstudie med två behandlingar är sannolikheten 90 % att studien kommer att upptäcka en behandlingsskillnad på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 om skillnaden i hemoglobinkoncentration mellan behandlingarna är 0,3 g/dL. Denna analys antar att standardavvikelsen för hemoglobinkoncentrationerna efter förlossningen och förlossningen inte är större än 1,3 g/dL.

Jämförelse av hemoglobin- och hematokritnivåer intrapartum och postpartum kommer att göras med hjälp av ett parat t-test. En sannolikhetsnivå på 0,05 kommer att användas som tröskel för signifikans.

Inklusions- och uteslutningskriterier Denna studie kommer att inkludera vuxna gravida kvinnor oavsett ålder. Gravida minderåriga under 18 år kommer inte att vara berättigade.

Patienter som uppfyller inklusionskriterierna för studien kommer att identifieras under sina prenatala kliniska besök, i tidig latent förlossning eller före induktion av förlossning eller aktiv förlossning. Informerat samtycke kommer att erhållas av en av utredarna. Samtycke kommer att erhållas före aktiv förlossning. Processen för informerat samtycke kommer inte att inledas bland patienter i aktiv förlossning. Det kommer att avgöras av utredaren om patienten kommer att få enbart oxytocin eller oxytocin och misoprostol. Båda läkemedlen finns på formuläret och kommer att finnas tillgängliga på Labor and Delivery Unit för omedelbar användning.

Randomisering En datorgenererad tabell med slumpmässiga nummer kommer att användas för att tilldela det rekryterade ämnet till en grupp. Patienten kommer att tilldelas interventionsgruppen och kommer att få oxytocin och misoprostol eller så kommer patienten att tilldelas gruppen "endast oxytocin".

Egenskaper för medicinering Typ av misoprostol Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E1-analog. Det marknadsförs främst som ett läkemedel för att förhindra utveckling av magsår i samband med användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, och är en del av Queens Hospital Center-formuläret. Ursprungligen marknadsförs som Cytotec®, är misoprostol tillgänglig i en generisk form eftersom tabletter som innehåller antingen 100 µg eller 200 µg. Misoprostol skyddar magslemhinnan genom flera mekanismer. Det har också egenskapen att stimulera myometrial glatt muskelkontraktion.[12] Den effekten har resulterat i läkemedlets vanliga användning inom obstetrik för avbrytande av graviditet, livmoderhalsmognad före induktion av förlossning och, i stora doser, för förebyggande och behandling av postpartumblödning från livmoderatoni. [13-19]

Misoprostol kan administreras oralt, sublingualt, vaginalt eller rektalt. Det absorberas väl med alla dessa administreringssätt, men detaljerade farmakokinetiska data finns främst avseende oral administrering. Den absorberas snabbt och genomgår omedelbar avesterifiering till sin fria syra, som är ansvarig för dess kliniska aktivitet. Maximala plasmanivåer efter oral administrering inträffar efter 10-15 min. Halveringstiden är 20-40 minuter. Alfa-sidokedjan genomgår beta-oxidation och beta-sidokedjan genomgår omega-oxidation följt av reduktion av ketonen för att ge prostaglandin F-analoger. Utsöndring sker främst i urinen.

Mycket lite misoprostol förekommer i bröstmjölk. [20,21] Efter en enstaka 600 µg oral dos av misoprostol till ammande mödrar utsöndrades misoprostolsyra i bröstmjölk. En timme efter dosering var mjölkkoncentrationen cirka 67 % av moderns serumnivå; efter fem timmar minskade misoprostolkoncentrationerna i bröstmjölk till < 1 pg/ml. Även om det inte finns några specifika data för misoprostolkoncentrationer i råmjölk, med tanke på den mycket lilla intagna volymen under de första timmarna av livet, kan neonatal exponering för läkemedlet i utredarens studie förväntas vara minimal. Det finns inga publicerade rapporter om biverkningar av misoprostol hos ammande spädbarn till mödrar som tar misoprostol

Misoprostol är klassificerat av FDA som ett graviditetskategori X-läkemedel. Denna etikett är relaterad till dess möjliga samband med medfödda anomalier vid användning under första trimestern, såväl som dess abortframkallande egenskaper. I utredarens studie kommer patienter inte längre att vara gravida när deltagaren får läkemedlet.

Det är okänt om Misoprostol och/eller Oytocin utsöndras i modersmjölk. Det finns ett obekräftat samband med Misoprostol och/eller Oytocin som orsakar matsmältningsproblem, såsom diarré och magkramper hos ammade nyfödda. Deltagarna kommer att rekommenderas att kassera mild bröst under de första 24 timmarna för att eventuellt undvika förekomst.

Studieprocedur: Alla försökspersoner kommer att få standarddosen av intravenöst oxytocin, påbörjad inom en minut efter leverans. Försökspersoner i studiegruppen som inte har ådragit sig något av post-hoc-exklusionskriterierna (episiotomi, större skärsår, etc) kommer att få en dos på 600 µg misoprostol utöver deras oxytocin. Detta kommer att administreras i form av sex 100 µg tabletter som sätts in cirka 2 cm i anorektalkanalen av den förlossningsläkare eller barnmorska som har utfört förlossningen. Den vanliga metoden för att administrera Misoprostol för postpartumblödning är rektalt för lokal absorption. Eftersom denna studie är inriktad på förebyggande istället för behandling, är dosen 600 mg en lägre dos än de 1000 mg som administreras, som standardpraxis, för behandling av blödningar efter förlossningen med mer än 500 cc uppskattad blodförlust. Patientens vitala tecken kommer att registreras efter förlossningen enligt standardprotokoll från obstetrisk tjänst. Datainsamlingsformulären kommer att fyllas i efter leveransen av en av utredarna. Mätningen av postpartum hemoglobin och hematokrit (H & H) beställs automatiskt kl. 06:00 för alla patienter som har förlossat dagen innan, vilket utgör denna mätning vid "Postpartum Day 1", vilket är minst 6 timmar efter förlossningen och är tillräckligt med tid för H & H-nivåerna att stabilisera sig.

Inom 36 timmar efter förlossningen kommer ytterligare information att samlas in från patientens journal, inklusive postpartum hemogram och information om eventuella symtom eller tecken relaterade till misoprostol.

Misoprostol är klassificerat av FDA som ett graviditetskategori X-läkemedel. Denna etikett är relaterad till dess möjliga samband med medfödda anomalier vid användning under första trimestern, såväl som dess abortframkallande egenskaper. I utredarens studie kommer patienter inte längre att vara gravida när deltagaren får läkemedlet.

Datainsamlingselement:

Ålder, etnicitet/ras, graviditetsålder (i veckor), antal tidigare förlossningar, antal foster, Body-Mass Index (BMI), fostervattenindex (AFI), kefalisk presentation, fostrets hjärtfrekvens (FHR), rapporterad fosteranomali , Preeklampsi, Trial of Labor efter kejsarsnitt (TOLAC) efter förlossning, kejsarsnitt (under förlossningen), Epidural, Oxytocin under förlossningen (om ja, antal timmar före förlossningen, Annan medicinering som används under förlossningen, Episiotomi, Varaktighet av stadium 1, 2 , och 3, Grad och plats för skärsår, beräknad blodförlust (EBL), transfusion, placentabortfall, födelseviktsresultat - inkluderar uppföljningsdata, hemoglobin och hematokrit (H&H) vid intagning och dag #1 efter förlossningen, Rapporterad biverkning av patient, post partum temperatur, rapporter om frossa, diagnos av chorioamnionit.

Post-partum dag #1- datainsamling Postpartum dag 1 är avgränsad som den första klockan 12:01 från tidpunkten för leverans. Post-partummätningar, såsom postpartum hemoglobin och hematokrit (H & H), tas automatiskt klockan 06:00 för alla förlossningar som inträffade före midnatt (minst 6 timmar innan).