Účinek doplňkové léčby misoprostolem na krevní ztráty při vaginálním porodu

K určité ztrátě krve matky normálně dochází v době vaginálního porodu. Nejlepší odhady naznačují, že ztráta přibližně 500 ml je průměrná, s rozmezím přibližně 250–700 ml.[1,2] Část tohoto krvácení pochází z tržných rán porodních cest nebo chirurgických řezů (tj. epiziotomie), ale většina pochází z cév obnažených ve stěně dělohy v místě placenty, jakmile se placenta oddělí.

Za normálních okolností dochází krátce po oddělení placenty k intenzivním kontrakcím myometria. Ty zvyšují tlak v myometriální stěně nad tlak krevního tlaku v cévách, které ji procházejí, cévách, které ústí do intervilózního prostoru. Průtok v těchto cévách je tedy mechanicky utlumen kontrakcí myometria, což umožňuje tvorbu intravaskulárních trombů.

Tento mechanismus kontroly poporodních děložních krevních ztrát většinou dobře funguje. Pokud však děloha po porodu zůstane hypotonická nebo atonická, může dojít k nadměrné ztrátě krve. V nejhorších případech následuje silné děložní krvácení. Poporodní krvácení je ve skutečnosti hlavní příčinou úmrtnosti matek na světě, přičemž ročně zemře nejméně 100 000.[3] Dokonce i bez zjevného krvácení může poporodní ztráta krve vést k anémii matky. Obnova zásob železa, aby se zotavila z této ztráty krve, vyžaduje čas a nemusí k tomu dojít, zejména v oblastech s nízkou socioekonomickou úrovní, kde je konzumace železa ve stravě často nedostatečná a těhotenství má tendenci nastat v těsném sledu.

Poporodní anémie významně přispívá ke krátkodobé i dlouhodobé morbiditě.[5-7] Zvyšuje riziko infekce a špatného hojení ran. Také související únava může narušovat schopnost matky poskytovat péči o dítě a vhodně se s dítětem vázat. Anemické matky mívají větší potíže s kojením a mohou produkovat mléko s nedostatkem železa. Existuje tedy silný důvod pro minimalizaci poporodních krevních ztrát.

Ve většině nemocnic v USA dostávají rodičky vysokou dávku intravenózního nebo intramuskulárního oxytocinu ihned po porodu. V několika studiích bylo prokázáno, že tento přístup snižuje riziko poporodního krvácení [8–11] a je rutinně praktikován v Queens Hospital Center. Vyšetřovatelé použijí intravenózní infuzi oxytocinu (Pitocin®) rychlostí přibližně 50-100 mU/min. Navzdory tomuto přístupu stále dochází ke značné ztrátě krve při porodu, jak vyplývá z předběžných pozorování výzkumníka uvedených níže. To poskytuje zdůvodnění pro určení, zda použití doplňkového léku, jmenovitě misoprostolu 600 ug rektálně, podávaného po porodu, může snížit ztrátu krve dále než samotný oxytocin, čímž se sníží riziko morbidity související s poporodní anémií.

Předběžná data Vyšetřovatelé zkoumali hemogramy náhodně vybraného po sobě jdoucího vzorku 53 spontánních vaginálních porodů provedených v Queens Hospital Center.

Mezi těmito pacienty byla vstupní koncentrace hemoglobinu 11,9±1,2 g/dl a první den po porodu byla 10,9±1,3. Průměrný pokles byl 1,02 (95% CI 0,74, 1,29), což je statisticky významný pokles (P<0,0001). Hladiny hematokritu klesaly paralelně, v průměru o 7,8 % hodnoty před porodem. Průměrný pokles hladin hemoglobinu a hematokritu po porodu (1,02 g/dl a 2,81 %) odpovídá průměrné ztrátě krve asi 500 ml. Konzistence těchto změn a malý související rozptyl naznačují, že změna v hladinách hemoglobinu a hematokritu je smysluplnou náhradou pro hodnocení ztráty krve během vaginálního porodu.

Velikost vzorku a analýza

Z očekávaných 800 subjektů v této studii paralelního designu se dvěma léčbami je pravděpodobnost 90 %, že studie detekuje rozdíl v léčbě na oboustranné hladině významnosti 0,05, pokud je rozdíl v koncentraci hemoglobinu mezi léčbami 0,3 g/dl. Tato analýza předpokládá, že standardní odchylka poporodních a intrapartálních koncentrací hemoglobinu není větší než 1,3 g/dl.

Porovnání intrapartální a poporodní hladiny hemoglobinu a hematokritu bude provedeno pomocí párového t-testu. Jako práh významnosti bude použita hladina pravděpodobnosti 0,05.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Tato studie bude zahrnovat dospělé těhotné ženy bez ohledu na věk. Nezletilé těhotné mladší 18 let nebudou mít nárok.

Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie, budou identifikováni během jejich prenatálních klinických návštěv, v časném latentním porodu nebo před indukcí porodu nebo aktivního porodu. Informovaný souhlas získá jeden z vyšetřovatelů. Souhlas bude získán před zahájením aktivní práce. Proces informovaného souhlasu nebude zahájen mezi pacientkami v aktivním porodu. Zkoušející určí, zda pacient dostane samotný oxytocin nebo oxytocin a misoprostol. Oba léky jsou ve formuli a budou k dispozici na oddělení porodu k okamžitému použití.

Randomizace Počítačem vygenerovaná tabulka náhodných čísel bude použita k zařazení rekrutovaného subjektu do skupiny. Pacient bude zařazen do intervenční skupiny a bude dostávat oxytocin a misoprostol nebo bude pacient zařazen do skupiny „pouze oxytocin“.

Charakteristika medikace Povaha misoprostolu Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1. Prodává se především jako lék k prevenci rozvoje žaludečních vředů spojených s užíváním nesteroidních protizánětlivých léků a je součástí formuláře Queens Hospital Center. Misoprostol, původně uváděný na trh jako Cytotec®, je dostupný v obecné formě jako tablety obsahující buď 100 µg nebo 200 µg. Misoprostol chrání žaludeční sliznici několika mechanismy. Má také tu vlastnost, že stimuluje kontrakci hladkého svalstva myometria.[12] Tento účinek vedl k běžnému použití léku v porodnictví k ukončení těhotenství, cervikálnímu dozrávání před indukcí porodu a ve velkých dávkách k prevenci a léčbě poporodního krvácení z děložní atonie. [13-19]

Misoprostol může být podáván orálně, sublingválně, vaginálně nebo rektálně. Při všech těchto způsobech podání se dobře vstřebává, ale existují podrobné farmakokinetické údaje týkající se především jeho perorálního podání. Rychle se vstřebává a podléhá rychlé deesterifikaci na volnou kyselinu, která je zodpovědná za jeho klinickou aktivitu. Maximální plazmatické hladiny po perorálním podání nastávají po 10-15 minutách. Poločas rozpadu je 20-40 minut. Postranní řetězec alfa prochází beta oxidací a postranní řetězec beta prochází oxidací omega následovanou redukcí ketonu za vzniku analogů prostaglandinu F. Vylučování probíhá především močí.

Velmi málo misoprostolu se objevuje v mateřském mléce. [20,21] Po jednorázové perorální dávce 600 µg misoprostolu kojícím matkám byla kyselina misoprostol vylučována do mateřského mléka. Jednu hodinu po podání byla koncentrace mléka asi 67 % sérové ​​hladiny matky; do pěti hodin klesly koncentrace misoprostolu v mateřském mléce na < 1 pg/ml. I když neexistují žádné specifické údaje pro koncentrace misoprostolu v kolostru, vzhledem k velmi malému požitému objemu během prvních několika hodin života lze očekávat, že neonatální expozice léku ve studii výzkumníka bude minimální. Neexistují žádné publikované zprávy o nežádoucích účincích misoprostolu u kojících dětí matek užívajících misoprostol

Misoprostol je klasifikován FDA jako lék kategorie X pro těhotenství. Toto označení souvisí s jeho možnou asociací s vrozenými anomáliemi při použití v prvním trimestru a také s jeho abortivními vlastnostmi. Ve studii zkoušejícího již nebudou pacientky těhotné, když účastnice dostane lék.

Není známo, zda se misoprostol a/nebo oytocin vylučují do lidského mléka. Existuje nepotvrzená souvislost s misoprostolem a/nebo oytocinem, které způsobují zažívací potíže, jako je průjem a křeče v břiše u kojených novorozenců. Účastnicím bude doporučeno, aby během prvních 24 hodin vyřadily mírná prsa, aby se případně vyhnuly výskytu.

Postup studie: Všechny subjekty dostanou standardní dávku intravenózního oxytocinu, která bude zahájena během jedné minuty po podání. Subjekty ve studijní skupině, u kterých se neobjevilo žádné z post-hoc vylučovacích kritérií (epiziotomie, velká tržná rána, atd.), dostanou dávku 600 ug misoprostolu navíc k jejich oxytocinu. Porodník nebo porodní asistentka, která prováděla porod, podá ve formě šesti 100 µg tablet vložených přibližně 2 cm do anorektálního kanálu. Obvyklý způsob podávání misoprostolu při poporodním krvácení je rektální pro lokální absorpci. Vzhledem k tomu, že tato studie je zaměřena na prevenci namísto léčby, dávka 600 mg je nižší dávka než dávka 1000 mg podávaná jako standardní postupy pro léčbu poporodního krvácení o více než 500 ml odhadované ztráty krve. Vitální funkce pacientky budou po porodu zaznamenány podle standardních protokolů porodnické služby. Formuláře pro sběr dat budou vyplněny po doručení jedním z vyšetřovatelů. Měření poporodního hemoglobinu a hematokritu (H & H) je automaticky objednáno v 06:00 u všech pacientek, které porodily předchozí den, přičemž toto měření představuje „Poporodní den 1“, což je minimálně 6 hodin po porodu a je dostatek času na stabilizaci hladin H&H.

Do 36 hodin po porodu budou z pacientových záznamů shromážděny další informace, včetně poporodního hemogramu a informací o jakýchkoli příznacích nebo známkách souvisejících s misoprostolem.

Misoprostol je klasifikován FDA jako lék kategorie X pro těhotenství. Toto označení souvisí s jeho možnou asociací s vrozenými anomáliemi při použití v prvním trimestru a také s jeho abortivními vlastnostmi. Ve studii zkoušejícího již nebudou pacientky těhotné, když účastnice dostane lék.

Prvky sběru dat:

Věk, etnická příslušnost/rasa, gestační věk (v týdnech), počet předchozích porodů, počet plodů, index tělesné hmotnosti (BMI), index plodové vody (AFI), cefalická prezentace, fetální srdeční frekvence (FHR), hlášená anomálie plodu , Preeklampsie, Zkouška porodu po císařském řezu (TOLAC) Po porodu, Císařský řez (během porodu), Epidurální, Oxytocin při porodu (pokud ano, počet hodin před porodem, Jiné léky používané při porodu, Epiziotomie, Délka 1., 2. fáze a 3, Stupeň a místo tržné rány, Odhadovaná krevní ztráta (EBL), Transfuze, Odtržení placenty, Výsledky porodní hmotnosti – zahrnuje údaje z následné kontroly, hemoglobin a hematokrit (H&H) při přijetí a v den po porodu č. 1, Nežádoucí účinek hlášený pacientem, Poporodní teplota, Hlášení o třesačce, Diagnóza chorioamnionitidy.

Den po porodu č. 1 – sběr dat Den po porodu 1 je stanoven jako první hodina ve 12:01 od doby porodu. Poporodní měření, jako je poporodní hemoglobin a hematokrit (H & H), se provádějí automaticky v 06:00 u všech porodů, ke kterým došlo před půlnocí (nejméně 6 hodin před).