Wirkung einer zusätzlichen Misoprostol-Behandlung auf den Blutverlust bei vaginaler Entbindung

Ein gewisser mütterlicher Blutverlust tritt normalerweise zum Zeitpunkt der vaginalen Entbindung auf. Die besten Schätzungen zeigen, dass ein Verlust von etwa 500 ml durchschnittlich ist, mit einem Bereich von etwa 250-700 ml.[1,2] Einige dieser Blutungen entstehen durch Verletzungen des Geburtskanals oder chirurgische Einschnitte (d. h. Episiotomie), aber die meisten stammen aus den Gefäßen, die in der Gebärmutterwand an der Stelle der Plazenta freigelegt sind, sobald sich die Plazenta getrennt hat.

Unter normalen Umständen treten kurz nach der Plazentalösung intensive Myometriumkontraktionen auf. Diese erhöhen den Druck innerhalb der Myometriumwand über den Blutdruck in den Gefäßen, die sie durchqueren, Gefäße, die in den intervillösen Raum mündeten. Der Fluss in diesen Gefäßen wird somit mechanisch durch die Kontraktion des Myometriums gedämpft, was die Bildung von intravaskulären Thromben ermöglicht.

Dieser Mechanismus zur Kontrolle des uterinen Blutverlusts nach der Geburt funktioniert die meiste Zeit gut. Bleibt der Uterus jedoch nach der Entbindung hypoton oder atonisch, kann es zu übermäßigem Blutverlust kommen. Im schlimmsten Fall kommt es zu schweren Gebärmutterblutungen. Postpartale Blutungen sind in der Tat die Hauptursache für Müttersterblichkeit in der Welt und verursachen jährlich mindestens 100.000 Todesfälle.[3] Auch ohne offene Blutung kann ein postpartaler Blutverlust zu einer mütterlichen Anämie führen. Die Wiederherstellung der Eisenvorräte zur Erholung von diesem Blutverlust braucht Zeit und tritt möglicherweise nicht auf, insbesondere in sozioökonomisch schwachen Gebieten, in denen die Eisenaufnahme aus der Nahrung oft unzureichend ist und Schwangerschaften dazu neigen, kurz hintereinander aufzutreten.

Postpartale Anämie trägt wesentlich zur kurz- und langfristigen Morbidität bei.[5-7] Es erhöht das Infektionsrisiko und eine schlechte Wundheilung. Außerdem kann die damit verbundene Müdigkeit die Fähigkeit der Mutter beeinträchtigen, die Kinderbetreuung zu übernehmen und eine angemessene Bindung zu ihrem Säugling aufzubauen. Anämische Mütter haben tendenziell mehr Schwierigkeiten beim Stillen und produzieren möglicherweise eisenarme Milch. Es gibt daher eine starke Begründung dafür, den postpartalen Blutverlust zu minimieren.

In den meisten US-amerikanischen Krankenhäusern erhalten Gebärende unmittelbar nach der Geburt eine hohe Dosis Oxytocin intravenös oder intramuskulär. Dieser Ansatz hat in mehreren Studien gezeigt, dass er das Risiko postpartaler Blutungen reduziert [8-11] und wird routinemäßig im Queens Hospital Center praktiziert. Die Ermittler werden eine intravenöse Infusion von Oxytocin (Pitocin®) mit einer Rate von etwa 50–100 mU/Minute anwenden. Trotz dieser Herangehensweise kommt es, basierend auf den unten gezeigten vorläufigen Beobachtungen des Prüfarztes, bei der Entbindung immer noch zu einem erheblichen Blutverlust. Dies liefert die Begründung für die Bestimmung, ob die Verwendung eines Zusatzmedikaments, nämlich rektal verabreichtes Misoprostol 600 µg, das nach der Entbindung verabreicht wird, den Blutverlust weiter reduzieren könnte als Oxytocin allein, wodurch das Risiko einer Morbidität im Zusammenhang mit postpartaler Anämie verringert wird.

Vorläufige Daten Die Forscher untersuchten die Blutbilder einer zufällig ausgewählten aufeinanderfolgenden Stichprobe von 53 spontanen vaginalen Entbindungen, die im Queens Hospital Center durchgeführt wurden.

Bei diesen Patienten betrug die Aufnahmehämoglobinkonzentration 11,9 ± 1,2 g/dL und am ersten postparutum Tag 10,9±1,3. Die mittlere Abnahme betrug 1,02 (95 % KI 0,74, 1,29), eine statistisch signifikante Abnahme (P < 0,0001). Parallel dazu sank der Hämatokritwert um durchschnittlich 7,8 % des Wertes vor der Geburt. Der mittlere Rückgang der Hämoglobin- und Hämatokritwerte nach der Entbindung (1,02 g/dl bzw. 2,81 %) entspricht einem durchschnittlichen Blutverlust von etwa 500 ml. Die Konsistenz dieser Veränderungen und die geringe damit verbundene Varianz weisen darauf hin, dass die Veränderung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte ein aussagekräftiger Näherungswert für die Beurteilung des Blutverlusts während der vaginalen Entbindung ist.

Probengröße und Analyse

Von den erwarteten 800 Probanden in dieser Studie mit parallelem Design mit zwei Behandlungen beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass die Studie einen Behandlungsunterschied auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 erkennt, wenn der Unterschied in der Hämoglobinkonzentration zwischen den Behandlungen 0,3 g/dl beträgt. Diese Analyse geht davon aus, dass die Standardabweichung der postpartalen und intrapartalen Hämoglobinkonzentration nicht größer als 1,3 g/dL ist.

Der Vergleich der intrapartalen und postpartalen Hämoglobin- und Hämatokritwerte erfolgt unter Verwendung eines gepaarten t-Tests. Als Signifikanzschwelle wird ein Wahrscheinlichkeitsniveau von 0,05 verwendet.

Einschluss- und Ausschlusskriterien Diese Studie schließt erwachsene schwangere Frauen unabhängig vom Alter ein. Schwangere Minderjährige unter 18 Jahren sind nicht teilnahmeberechtigt.

Patientinnen, die die Einschlusskriterien für die Studie erfüllen, werden während ihrer pränatalen klinischen Besuche, bei frühen latenten Wehen oder vor der Geburtseinleitung oder aktiven Wehen identifiziert. Eine informierte Zustimmung wird von einem der Ermittler eingeholt. Die Zustimmung wird vor der aktiven Geburt eingeholt. Der informierte Zustimmungsprozess wird nicht bei Patientinnen in aktiven Wehen eingeleitet. Der Prüfarzt entscheidet, ob der Patient Oxytocin allein oder Oxytocin und Misoprostol erhält. Beide Medikamente befinden sich in der Rezeptur und werden in der Arbeits- und Entbindungseinheit zur sofortigen Verwendung verfügbar sein.

Randomisierung Eine computergenerierte Tabelle mit Zufallszahlen wird verwendet, um das rekrutierte Subjekt einer Gruppe zuzuordnen. Der Patient wird der Interventionsgruppe zugeordnet und erhält Oxytocin und Misoprostol oder der Patient wird der Gruppe „Nur Oxytocin“ zugeordnet.

Eigenschaften der Medikation Art von Misoprostol Misoprostol ist ein synthetisches Prostaglandin-E1-Analogon. Es wird hauptsächlich als Medikament vermarktet, um die Entwicklung von Magengeschwüren im Zusammenhang mit der Verwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten zu verhindern, und ist Teil der Rezeptur des Queens Hospital Center. Ursprünglich als Cytotec® vermarktet, ist Misoprostol in generischer Form als Tabletten erhältlich, die entweder 100 µg oder 200 µg enthalten. Misoprostol schützt die Magenschleimhaut durch mehrere Mechanismen. Es hat auch die Eigenschaft, die Kontraktion der glatten Muskulatur des Myometriums zu stimulieren.[12] Diese Wirkung hat dazu geführt, dass das Medikament häufig in der Geburtshilfe zum Schwangerschaftsabbruch, zur Zervixreifung vor der Geburtseinleitung und in hohen Dosen zur Vorbeugung und Behandlung von postpartalen Blutungen aufgrund von Uterusatonie verwendet wird. [13-19]

Misoprostol kann oral, sublingual, vaginal oder rektal verabreicht werden. Es wird bei all diesen Verabreichungsformen gut resorbiert, es liegen jedoch detaillierte pharmakokinetische Daten vor allem zur oralen Verabreichung vor. Es wird schnell resorbiert und erfährt eine sofortige Entesterung zu seiner freien Säure, die für seine klinische Aktivität verantwortlich ist. Maximale Plasmaspiegel nach oraler Gabe treten nach 10-15 min auf. Die Halbwertszeit beträgt 20-40 Minuten. Die Alpha-Seitenkette unterliegt einer Beta-Oxidation und die Beta-Seitenkette einer Omega-Oxidation, gefolgt von einer Reduktion des Ketons, um Prostaglandin-F-Analoga zu ergeben. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin.

In der Muttermilch erscheint sehr wenig Misoprostol. [20,21] Nach einer oralen Einzeldosis von 600 µg Misoprostol an stillende Mütter wurde Misoprostolsäure in die Muttermilch ausgeschieden. Eine Stunde nach der Verabreichung betrug die Milchkonzentration etwa 67 % des mütterlichen Serumspiegels; nach fünf Stunden sanken die Misoprostol-Konzentrationen in der Muttermilch auf < 1 pg/ml. Obwohl keine spezifischen Daten für Misoprostol-Konzentrationen im Kolostrum vorliegen, kann angesichts der sehr geringen aufgenommenen Menge in den ersten Lebensstunden erwartet werden, dass die neonatale Exposition gegenüber dem Medikament in der Studie des Prüfarztes minimal ist. Es gibt keine veröffentlichten Berichte über Nebenwirkungen von Misoprostol bei stillenden Säuglingen von Müttern, die Misoprostol einnehmen

Misoprostol wird von der FDA als Medikament der Schwangerschaftskategorie X eingestuft. Dieses Etikett bezieht sich auf seine mögliche Assoziation mit angeborenen Anomalien, wenn es im ersten Trimester verwendet wird, sowie auf seine abortiven Eigenschaften. In der Studie des Prüfarztes sind Patientinnen nicht mehr schwanger, wenn die Teilnehmerin das Medikament erhält.

Es ist nicht bekannt, ob Misoprostol und/oder Oytocin in die Muttermilch übergehen. Es besteht ein unbestätigter Zusammenhang mit Misoprostol und/oder Oytocin, das Verdauungsprobleme wie Durchfall und Bauchkrämpfe bei gestillten Neugeborenen verursacht. Den Teilnehmern wird geraten, Breast Mild in den ersten 24 Stunden zu verwerfen, um ein Auftreten möglicherweise zu vermeiden.

Studienverfahren: Alle Probanden erhalten die Standarddosis von intravenösem Oxytocin, beginnend innerhalb einer Minute nach der Abgabe. Probanden in der Studiengruppe, bei denen keines der Post-hoc-Ausschlusskriterien (Episiotomie, größere Lazeration usw.) aufgetreten ist, erhalten zusätzlich zu ihrem Oxytocin eine Dosis von 600 µg Misoprostol. Dieses wird in Form von sechs 100-µg-Tabletten verabreicht, die von dem Geburtshelfer oder der Hebamme, die die Entbindung durchgeführt haben, etwa 2 cm tief in den Anorektalkanal eingeführt werden. Die übliche Methode zur Verabreichung von Misoprostol bei postpartalen Blutungen ist rektal zur lokalen Absorption. Da diese Studie auf Prävention statt auf Behandlung abzielt, ist die Dosierung von 600 mg eine niedrigere Dosierung als die 1000 mg, die standardmäßig verabreicht werden, um postpartale Blutungen mit einem geschätzten Blutverlust von mehr als 500 cc zu behandeln. Die Vitalfunktionen der Patientin werden nach der Entbindung gemäß den Standardprotokollen des Geburtshilfedienstes aufgezeichnet. Die Datenerhebungsformulare werden nach der Lieferung von einem der Ermittler ausgefüllt. Die Messung von postpartalem Hämoglobin und Hämatokrit (H & H) wird automatisch um 06:00 Uhr für alle Patientinnen angeordnet, die am Vortag entbunden haben, was diese Messung am „postpartalen Tag 1“ darstellt, was mindestens 6 Stunden nach der Entbindung erfolgt genug Zeit, damit sich die H & H-Spiegel stabilisieren können.

Innerhalb von 36 Stunden nach der Entbindung werden zusätzliche Informationen aus der Patientenakte gesammelt, einschließlich des postpartalen Blutbilds und Informationen über alle Symptome oder Anzeichen im Zusammenhang mit Misoprostol.

Misoprostol wird von der FDA als Medikament der Schwangerschaftskategorie X eingestuft. Dieses Etikett bezieht sich auf seine mögliche Assoziation mit angeborenen Anomalien, wenn es im ersten Trimester verwendet wird, sowie auf seine abortiven Eigenschaften. In der Studie des Prüfarztes sind Patientinnen nicht mehr schwanger, wenn die Teilnehmerin das Medikament erhält.

Datenerfassungselemente:

Alter, ethnische Zugehörigkeit/Rasse, Gestationsalter (in Wochen), Anzahl früherer Geburten, Anzahl der Föten, Body-Mass-Index (BMI), Fruchtwasserindex (AFI), Cephalic Präsentation, fetale Herzfrequenz (FHR), gemeldete fetale Anomalie , Präeklampsie, Versuchsarbeit nach Kaiserschnitt (TOLAC) nach der Entbindung, Kaiserschnitt (während der Entbindung), Epiduralanästhesie, Oxytocin in der Wehentätigkeit (falls ja, Anzahl der Stunden vor der Entbindung, andere während der Wehen eingesetzte Medikamente, Episiotomie, Dauer der Stadien 1, 2 , und 3, Grad und Ort der Platzwunde, geschätzter Blutverlust (EBL), Transfusion, Plazentalösung, Geburtsgewichtsergebnisse – einschließlich Nachsorgedaten, Hämoglobin und Hämatokrit (H&H) bei der Aufnahme und am 1. Tag nach der Geburt, Berichtete Nebenwirkung durch den Patienten, Temperatur nach der Geburt, Berichte über Schüttelfrost, Diagnose einer Chorioamnionitis.

Postpartaler Tag Nr. 1 – Datenerhebung Der postpartale Tag 1 ist als die erste 00:01-Uhr-Zeit ab dem Zeitpunkt der Entbindung festgelegt. Postpartale Messungen wie Hämoglobin und Hämatokrit (H & H) nach der Geburt werden automatisch um 06:00 Uhr für alle Geburten durchgeführt, die vor Mitternacht (mindestens 6 Stunden zuvor) stattgefunden haben.