Effetto del trattamento aggiuntivo con misoprostolo sulla perdita di sangue al parto vaginale

Una certa perdita di sangue materno si verifica normalmente al momento del parto vaginale. Le migliori stime indicano che una perdita di circa 500 ml è nella media, con un range di circa 250-700 ml.[1,2] Parte di questo sanguinamento deriva da lacerazioni del canale del parto o incisioni chirurgiche (ad esempio episiotomia), ma la maggior parte deriva dai vasi esposti nella parete uterina nel sito placentare una volta che la placenta si è separata.

In circostanze normali, poco dopo la separazione placentare si verificano intense contrazioni miometriali. Questi aumentano la pressione all'interno della parete miometriale al di sopra di quella della pressione sanguigna nei vasi che la attraversano, vasi che si aprivano nello spazio intervilloso. Il flusso in questi vasi è quindi attenuato meccanicamente dalla contrazione del miometriale, consentendo la formazione di trombi intravascolari.

Questo meccanismo per controllare la perdita di sangue uterino postpartum funziona bene la maggior parte del tempo. Se, tuttavia, l'utero rimane ipotonico o atonico dopo il parto, può verificarsi un'eccessiva perdita di sangue. Nei casi peggiori si verifica una grave emorragia uterina. L'emorragia postpartum è, infatti, la principale causa di mortalità materna nel mondo, con almeno 100.000 decessi all'anno.[3] Anche in assenza di emorragia franca, la perdita di sangue postpartum può provocare anemia materna. Il recupero delle riserve di ferro per riprendersi da questa perdita di sangue richiede tempo e potrebbe non verificarsi, specialmente nelle aree socioeconomiche basse dove il consumo di ferro nella dieta è spesso carente e le gravidanze tendono a verificarsi in rapida successione.

L'anemia postpartum contribuisce in modo significativo alla morbilità a breve e lungo termine.[5-7] Aumenta il rischio di infezione e scarsa guarigione delle ferite. Inoltre, la fatica associata può interferire con la capacità della madre di prendersi cura del bambino e di creare un legame appropriato con il suo bambino. Le madri anemiche tendono ad avere maggiori difficoltà con l'allattamento e possono produrre latte carente di ferro. Esiste quindi una forte motivazione per ridurre al minimo la perdita di sangue postpartum.

Nella maggior parte degli ospedali statunitensi, le partorienti ricevono un'alta dose di ossitocina per via endovenosa o intramuscolare subito dopo il parto. Questo approccio ha dimostrato in diversi studi di ridurre il rischio di emorragia postpartum [8-11] ed è praticato di routine presso il Queens Hospital Center. Gli investigatori impiegheranno un'infusione endovenosa di ossitocina (Pitocin®) a una velocità di circa 50-100 mU/minuto. Nonostante questo approccio, c'è ancora una sostanziale perdita di sangue al momento del parto, sulla base delle osservazioni preliminari dello sperimentatore mostrate di seguito. Ciò fornisce il fondamento logico per determinare se l'uso di un farmaco aggiuntivo, vale a dire misoprostolo 600 µg per via rettale, somministrato dopo il parto, possa ridurre ulteriormente la perdita di sangue rispetto alla sola ossitocina, diminuendo così il rischio di morbilità correlata all'anemia postpartum.

Dati preliminari Gli investigatori hanno esaminato gli emogrammi di un campione consecutivo scelto a caso di 53 parti vaginali spontanei eseguiti presso il Queens Hospital Center.

Tra questi pazienti, la concentrazione di emoglobina all'ammissione era di 11,9±1,2 g/dL e quello nella prima giornata postparrutum era di 10,9±1,3. La caduta media è stata di 1,02 (95% CI 0,74, 1,29), una diminuzione statisticamente significativa (P<0,0001). I livelli di ematocrito sono diminuiti parallelamente, in media del 7,8% rispetto al valore precedente al parto. La caduta media dei livelli di emoglobina ed ematocrito dopo il parto (1,02 g/dL e 2,81%) è coerente con una perdita media di sangue di circa 500 ml. La consistenza di questi cambiamenti e la piccola varianza associata indicano che il cambiamento nei livelli di emoglobina e di ematocrito è un proxy significativo per la valutazione del sangue perso durante il parto vaginale.

Dimensione e analisi del campione

Degli 800 soggetti attesi in questo studio con disegno parallelo a due trattamenti, la probabilità è del 90% che lo studio rilevi una differenza di trattamento a un livello di significatività bilaterale di 0,05 se la differenza nella concentrazione di emoglobina tra i trattamenti è di 0,3 g/dL. Questa analisi presuppone che la deviazione standard delle concentrazioni di emoglobina postpartum e intrapartum non sia superiore a 1,3 g/dL.

Il confronto dei livelli di emoglobina ed ematocrito intrapartum e postpartum sarà effettuato utilizzando un test t appaiato. Un livello di probabilità di 0,05 verrà utilizzato come soglia di significatività.

Criteri di inclusione ed esclusione Questo studio includerà donne in gravidanza adulte indipendentemente dall'età. Le minorenni in stato di gravidanza di età inferiore ai 18 anni non saranno ammissibili.

I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione per lo studio saranno identificati durante le loro visite cliniche prenatali, all'inizio del travaglio latente o prima dell'induzione del travaglio o del travaglio attivo. Il consenso informato sarà ottenuto da uno degli investigatori. Il consenso sarà ottenuto prima del travaglio attivo. Il processo di consenso informato non verrà avviato tra i pazienti in travaglio attivo. Sarà determinato dallo sperimentatore se il paziente riceverà solo ossitocina o ossitocina e misoprostolo. Entrambi i farmaci sono in formulario e saranno disponibili presso l'Unità di travaglio e parto per un uso immediato.

Randomizzazione Verrà utilizzata una tabella di numeri casuali generata dal computer per assegnare il soggetto reclutato a un gruppo. Il paziente verrà assegnato al gruppo di intervento e riceverà ossitocina e misoprostolo oppure il paziente verrà assegnato al gruppo "solo ossitocina".

Caratteristiche del farmaco Natura del misoprostolo Il misoprostolo è un analogo sintetico della prostaglandina E1. È commercializzato principalmente come farmaco per prevenire lo sviluppo di ulcere gastriche associate all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei e fa parte del formulario del Queens Hospital Center. Originariamente commercializzato come Cytotec®, il misoprostolo è disponibile in forma generica poiché le compresse contengono 100 µg o 200 µg. Il misoprostolo protegge la mucosa gastrica attraverso diversi meccanismi. Ha anche la proprietà di stimolare la contrazione della muscolatura liscia del miometriale.[12] Tale effetto ha portato all'uso comune del farmaco in ostetricia per l'interruzione della gravidanza, la maturazione cervicale prima dell'induzione del travaglio e, a dosi elevate, per la prevenzione e il trattamento dell'emorragia postpartum da atonia uterina. [13-19]

Il misoprostolo può essere somministrato per via orale, sublinguale, vaginale o rettale. È ben assorbito con tutte queste modalità di somministrazione, ma esistono dati farmacocinetici dettagliati riguardanti principalmente la sua somministrazione orale. Viene rapidamente assorbito e subisce una rapida deesterificazione nel suo acido libero, responsabile della sua attività clinica. I livelli plasmatici di picco dopo somministrazione orale si verificano dopo 10-15 min. L'emivita è di 20-40 minuti. La catena laterale alfa subisce la beta ossidazione e la catena laterale beta subisce l'ossidazione dell'omega seguita dalla riduzione del chetone per dare analoghi della prostaglandina F. L'escrezione avviene principalmente nelle urine.

Nel latte materno compare pochissimo misoprostolo. [20,21] Dopo una singola dose orale di 600 µg di misoprostolo alle madri che allattavano, l'acido del misoprostolo veniva escreto nel latte materno. Un'ora dopo la somministrazione, la concentrazione nel latte era circa il 67% del livello sierico materno; entro cinque ore, le concentrazioni di misoprostolo nel latte materno sono scese a < 1 pg/ml. Sebbene non esistano dati specifici per le concentrazioni di misoprostolo nel colostro, dato il volume molto ridotto ingerito nelle prime ore di vita, ci si può aspettare che l'esposizione neonatale al farmaco nello studio dello sperimentatore sia minima. Non ci sono segnalazioni pubblicate di effetti avversi del misoprostolo nei bambini allattati al seno di madri che assumono misoprostolo

Il misoprostolo è classificato dalla FDA come farmaco di categoria X per la gravidanza. Questa etichetta è correlata alla sua possibile associazione con anomalie congenite se utilizzata nel primo trimestre, nonché alle sue proprietà abortive. Nello studio dello sperimentatore, i pazienti non saranno più in stato di gravidanza quando il partecipante riceve il farmaco.

Non è noto se il misoprostolo e/o l'ossitocina siano escreti nel latte materno. Esiste una relazione non confermata con Misoprostol e/o Oytocin che causa problemi digestivi, come diarrea e crampi addominali nei neonati allattati al seno. Ai partecipanti verrà consigliato di scartare il seno lieve per le prime 24 ore per evitare possibilmente il verificarsi.

Procedura dello studio: tutti i soggetti riceveranno la dose standard di ossitocina per via endovenosa, iniziata entro un minuto dalla consegna. I soggetti nel gruppo di studio che non sono incorsi in nessuno dei criteri di esclusione post-hoc (episiotomia, lacerazione maggiore, ecc.) riceveranno una dose di 600 µg di misoprostolo in aggiunta alla loro ossitocina. Questo verrà somministrato sotto forma di sei compresse da 100 µg inserite a circa 2 cm nel canale anorettale dall'ostetrico o dall'ostetrica che ha eseguito il parto. Il metodo comune per la somministrazione di Misoprostolo per l'emorragia postpartum è rettale per assorbimento locale. Poiché questo studio è diretto alla prevenzione invece che al trattamento, il dosaggio di 600 mg è un dosaggio inferiore rispetto ai 1000 mg somministrati, come pratiche standard, per il trattamento dell'emorragia postpartum con una perdita di sangue stimata superiore a 500 cc. I segni vitali della paziente verranno registrati dopo il parto secondo i protocolli standard del servizio ostetrico. I moduli di raccolta dati saranno compilati dopo la consegna da parte di uno degli investigatori. La misurazione dell'emoglobina e dell'ematocrito postpartum (H & H) viene ordinata automaticamente alle 06:00 per tutti i pazienti che hanno partorito il giorno prima, costituendo questa misurazione al "Postpartum Day 1", che è un minimo di 6 ore dopo il parto e è tempo sufficiente perché i livelli di H & H si stabilizzino.

Entro 36 ore dalla consegna, verranno raccolte ulteriori informazioni dalla cartella clinica del paziente, compreso l'emogramma postpartum e informazioni su eventuali sintomi o segni correlati al misoprostolo.

Il misoprostolo è classificato dalla FDA come farmaco di categoria X per la gravidanza. Questa etichetta è correlata alla sua possibile associazione con anomalie congenite se utilizzata nel primo trimestre, nonché alle sue proprietà abortive. Nello studio dello sperimentatore, i pazienti non saranno più in stato di gravidanza quando il partecipante riceve il farmaco.

Elementi della raccolta dati:

Età, etnia/razza, età gestazionale (in settimane), numero di parti precedenti, numero di feti, indice di massa corporea (BMI), indice di liquido amniotico (AFI), presentazione cefalica, frequenza cardiaca fetale (FHR), anomalia fetale segnalata , Preeclampsia, Prova del travaglio dopo il parto cesareo (TOLAC) Dopo il parto, Taglio cesareo (durante il parto), Epidurale, Ossitocina durante il travaglio (se sì, numero di ore prima del parto, Altri farmaci utilizzati durante il travaglio, Episiotomia, Durata della fase 1, 2 , e 3, Grado e sede della lacerazione, Perdita ematica stimata (EBL), Trasfusione, Distacco placentare, Risultati peso alla nascita - include dati di follow-up, Emoglobina ed Ematocrito (H& H) al momento del ricovero e al giorno n. 1 post-partum, Effetto collaterale riportato dal paziente, Temperatura post partum, Segnalazioni di brividi, Diagnosi di corioamnionite.

Post-partum day #1- raccolta dei dati Postpartum Day 1 è delineato come la prima ora di 00:01 dal momento del parto. Le misurazioni post-parto, come l'emoglobina e l'ematocrito (H & H) post-partum, vengono effettuate automaticamente alle 06:00 per tutti i parti avvenuti prima della mezzanotte (almeno 6 ore prima).