MLN0128 作为单一药物和与紫杉醇联合治疗晚期非血液系统恶性肿瘤的安全性、耐受性和药代动力学研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁，包括男性和女性。
2. 患有晚期非血液系统恶性肿瘤，原发性脑肿瘤除外，并且已经失败或不符合标准护理治疗的条件。 如果满足以下所有标准，则可以允许有脑转移史：脑转移已得到治疗，治疗后没有进展或出血的证据，在第一次研究药物给药前停用地塞米松≥4周，并且没有持续的要求用于地塞米松或抗癫痫药物。
3. 已接受过不超过 4 次针对晚期或转移性疾病的全身细胞毒性化疗。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。

5. 具有足够的器官功能，包括：

   • 骨髓储备符合中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 10^9/L；血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L；在过去 2 周内未输血且血红蛋白 ≥ 9 g/dL
   • 肝脏：总胆红素≤正常范围上限 (ULN) 的 1.5 倍，转氨酶（天冬氨酸转氨酶 [AST]/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT] 和丙氨酸转氨酶 [ALT]/血清谷丙转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x ULN（≤ 5 x ULN，如果存在肝转移）
   • 肾脏：正常血清肌酐或根据 Cockcroft-Gault 估计值或根据尿液收集（12 或 24 小时）计算的肌酐清除率≥ 60 mL/min
   • 代谢：空腹血糖 (≤ 130 mg/dL) 和空腹甘油三酯 ≤ 300 mg/dL
6. 在第一次研究药物给药前 4 周内，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 测量的左心室射血分数 (LVEF) 在机构正常标准的 5 个绝对百分比以内（即，如果机构正常值为 50 %，参与者的 LVEF 可能低至 45% 才有资格参加研究）。

7. 是一位女性参与者：

   • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
   • 手术无菌，或
   • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 90 天同时采用 2 种有效的避孕方法，或
   • 当这符合参与者的首选和通常生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）

   男性参与者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

   • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕措施，或
   • 当这符合参与者的首选和通常生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
8. 具有吞咽口服药物的能力。
9. 在执行任何不属于标准医疗护理的与研究相关的程序之前获得自愿书面同意，并理解参与者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 诊断为原发性脑肿瘤。
2. 有未经治疗的脑转移或软脑膜疾病或脊髓压迫病史。
3. 除了脱发和与先前酪氨酸激酶抑制剂治疗相关的后遗症（例如头发脱色、甲状腺功能减退症和/或裂片状出血）外，未能从先前抗癌疗法的可逆作用中恢复。
4. 在首次给予研究药物前 2 周内接受过既往癌症治疗或其他研究性治疗。 对于半衰期超过 3 天的既往疗法，间隔必须至少为首次给药前 28 天，并且参与者必须有疾病进展的记录。
5. 在首次服用任何研究药物前 1 周内开始使用造血生长因子；已经长期接受造血生长因子 ≥ 4 周的参与者符合条件。
6. 在首次给予研究药物前 1 周内使用过慢性全身性皮质类固醇（吸入剂除外）。 在本研究中允许在给予紫杉醇之前使用地塞米松进行术前给药。
7. 由于之前的胃肠道手术、胃肠道疾病或未知原因可能会改变 MLN0128 的吸收，因此具有吸收不良的表现。
8. 糖尿病控制不佳定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) > 7%；如果满足所有其他资格标准，则允许有因皮质类固醇给药而导致短暂葡萄糖不耐受病史的参与者。
9. 有其他具有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响参与者参与研究的情况。
10. 有已知的人类免疫缺陷病毒感染。
11. 怀孕（阳性血清或尿妊娠试验）或母乳喂养。
12. 有任何不稳定型心绞痛、心肌梗塞、纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭和/或肺动脉高压病史。

13. 患有严重的活动性心血管疾病，包括：

    • 不受控制的高血压（即收缩压> 180 mmHg，舒张压> 95 mmHg）
    • 3 级或更高级别的瓣膜病
    • 3 级或更高级别的房颤
    • 3 级或更高级别的心动过缓
    • 心内膜炎
    • 肺栓塞
    • 最近的脑血管意外/短暂性脑缺血发作≤入组前 6 个月
14. 在第一次给药前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的参与者如果接受了完全切除术，则不会被排除在外。
15. 参与药代动力学 (PK) 磨合（仅限）的单剂 QD 臂参与者：在第一次 MLN0128 PK 磨合剂量前不到 5 天使用质子泵抑制剂 (PPI) 或在 24 小时内使用 H2 受体拮抗剂的参与者第一个 PK 磨合剂量。