Turvallisuus-, siedettävyys- ja farmakokinetiikkatutkimus MLN0128:sta yksittäisenä aineena ja yhdessä paklitakselin kanssa aikuisilla, joilla on edenneitä ei-hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä on ≥ 18 vuotta, mukaan lukien miehet ja naiset.
2. Hänellä on edennyt ei-hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia primaarista aivokasvainta lukuun ottamatta, ja ne ovat epäonnistuneet tai eivät ole oikeutettuja tavanomaiseen hoitoon. Aivojen etäpesäke voidaan sallia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: aivometastaasit on hoidettu, etenemisestä tai verenvuodosta ei ole näyttöä hoidon jälkeen, deksametasonin käyttö on keskeytetty vähintään 4 viikoksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, eikä jatkuvaa tarvetta ole. deksametasonille tai epilepsialääkkeille.
3. Hän on saanut enintään 4 aikaisempaa systeemistä sytotoksista kemoterapiaa edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi.
4. Sillä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

5. Sillä on riittävä elintoiminto, mukaan lukien seuraavat:

   • Luuydinreservi, joka vastaa absoluuttista neutrofiilien määrää (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10^9/l; ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 2 viikon aikana
   • Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin alueen yläraja (ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi [AST] / seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT] ja alaniiniaminotransferaasi [ALT] / seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi [SGPT])5. x ULN (≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
   • Munuaiset: normaali seerumin kreatiniini tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min perustuen joko Cockcroft-Gault-arvioon tai virtsankeruuun (12 tai 24 tuntia)
   • Metabolia: seerumin paastoglukoosi (≤ 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit ≤ 300 mg/dl
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on 5 absoluuttisen prosenttiyksikön sisällä laitoksen normaalista mitattuna sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (eli jos laitosnormaali on 50 %, osallistujan LVEF voi olla niinkin alhainen kuin 45 % ollakseen kelvollinen tutkimukseen).

7. Onko naispuolinen osallistuja, joka:

   • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
   • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
   • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
   • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

   Miesosallistujat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), jotka:

   • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
   • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille] ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
8. Hänellä on kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
9. Hänellä on vapaaehtoinen kirjallinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että osallistuja voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on diagnosoitu primaarinen aivokasvain.
2. Hänellä on hoitamaton aivometastaasi tai hänellä on aiemmin ollut leptomeningeaalinen sairaus tai selkäytimen kompressio.
3. Ei ole toipunut aikaisempien syöpähoitojen palautuvista vaikutuksista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja aikaisempaan tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoon liittyviä jälkivaikutuksia, kuten hiusten pigmentoitumista, kilpirauhasen vajaatoimintaa ja/tai sirpaleiden verenvuotoa.
4. On saanut aikaisempaa syöpähoitoa tai muuta tutkimushoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Aikaisemmissa hoidoissa, joiden puoliintumisaika on yli 3 päivää, välin on oltava vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, ja osallistujalla on oltava dokumentoitu sairauden eteneminen.
5. Hematopoieettiset kasvutekijät alkavat 1 viikon sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; Osallistujat, jotka ovat jo saaneet hematopoieettisia kasvutekijöitä kroonisesti ≥ 4 viikon ajan, ovat kelvollisia.
6. Hän on käyttänyt kroonista systeemistä kortikosteroidia (paitsi inhalaattoreita) viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Esilääkitys deksametasonilla ennen paklitakselin antamista on tässä tutkimuksessa sallittua.
7. Imeytymishäiriö on ilmennyt aikaisemmasta maha-suolikanavan leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä, joka voi muuttaa MLN0128:n imeytymistä.
8. hänellä on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus, joka määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) > 7 %; Osallistujat, joilla on aiemmin esiintynyt ohimenevää glukoosi-intoleranssia kortikosteroidien antamisen vuoksi, ovat sallittuja, jos kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät.
9. Hänellä on muita kliinisesti merkittäviä liitännäissairauksia, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu sairaus, joka voisi vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen.
10. Hänellä on tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
11. Onko raskaana (positiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti) tai imetät.
12. Onko sinulla aiemmin ollut epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta ja/tai keuhkoverenpainetauti.

13. Hänellä on merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

    • Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg)
    • Asteen 3 tai korkeampi läppäsairaus
    • Asteen 3 tai korkeampi eteisvärinä
    • Asteen 3 tai korkeampi bradykardia
    • Endokardiitti
    • Keuhkoveritulppa
    • Äskettäinen aivoverenkiertohäiriö / ohimenevä iskeeminen kohtaus ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
14. Jos hänellä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Osallistujia, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
15. Single-Agent QD Arm -osapuolet, jotka osallistuvat farmakokineettiseen (PK) sisäänajoon (vain): osallistujat, jotka käyttävät protonipumpun estäjiä (PPI) alle 5 päivää ennen ensimmäistä MLN0128 PK -ajoannosta TAI käyttävät H2-reseptorin antagonisteja 24 tunnin sisällä ensimmäisestä PK-ajoannoksesta.