Исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики MLN0128 в качестве монотерапии и в комбинации с паклитакселом у взрослых с прогрессирующими негематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, включая мужчин и женщин.
2. Имеются запущенные негематологические злокачественные новообразования, за исключением первичной опухоли головного мозга, и не подходящие или не подходящие для стандартной терапии. Метастазы в головной мозг в анамнезе могут быть разрешены, если соблюдены все следующие критерии: метастазы в головной мозг были пролечены, нет признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения, дексаметазон прекращен за ≥ 4 недель до первого введения исследуемого препарата, и нет постоянной необходимости для дексаметазона или противоэпилептических препаратов.
3. Получил не более 4 предшествующих линий системной цитотоксической химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания.
4. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

5. Имеет адекватную функцию органа, включая следующее:

   • Резерв костного мозга соответствует абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л; и гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания за последние 2 недели
   • Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормального диапазона (ULN), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза [AST]/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT] и аланинаминотрансфераза [ALT]/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени)
   • Почки: нормальный уровень креатинина в сыворотке или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основании либо оценки Кокрофта-Голта, либо на основании сбора мочи (12- или 24-часовой)
   • Метаболические: уровень глюкозы в сыворотке натощак (≤ 130 мг/дл) и триглицеридов натощак ≤ 300 мг/дл
6. Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах 5 абсолютных процентных пунктов от институционального стандарта нормы, измеренной с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (т. е. если институциональная норма составляет 50 %, ФВ ЛЖ участника может быть ниже 45%, чтобы иметь право на участие в исследовании).

7. Является ли участницей, которая:

   • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

   Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
8. Имеет способность глотать пероральные лекарства.
9. Имеет добровольное письменное согласие, полученное перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

1. Диагноз: первичная опухоль головного мозга.
2. Имеет нелеченные метастазы в головной мозг или лептоменингеальную болезнь в анамнезе или сдавление спинного мозга.
3. Не удалось оправиться от обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, и последствий, связанных с предшествующей терапией ингибиторами тирозинкиназы, таких как депигментация волос, гипотиреоз и/или осколочное кровотечение.
4. Получал предыдущую терапию рака или другую исследуемую терапию в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата. Для предшествующих терапий с периодом полувыведения более 3 дней интервал должен составлять не менее 28 дней до первого введения исследуемого препарата, и у участника должно быть документально подтверждено прогрессирование заболевания.
5. Имеет инициацию гемопоэтических факторов роста в течение 1 недели до первого введения любого исследуемого препарата; участники, уже получающие гемопоэтические факторы роста на постоянной основе в течение ≥ 4 недель, имеют право на участие.
6. Постоянно принимает системные кортикостероиды (кроме ингаляторов) в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата. В этом исследовании разрешена премедикация дексаметазоном перед введением паклитаксела.
7. Имеет проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечного заболевания или по неизвестной причине, которая может изменить абсорбцию MLN0128.
8. Имеет плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c)> 7%; участники с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются, если соблюдены все другие критерии приемлемости.
9. Имеет другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие участника в исследовании.
10. Имеет известную инфекцию вируса иммунодефицита человека.
11. Беременность (положительный тест на беременность в сыворотке или моче) или кормление грудью.
12. Имеются в анамнезе нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и/или легочная гипертензия.

13. Имеет значительное активное сердечно-сосудистое заболевание, включая:

    • Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
    • Клапанная болезнь 3 степени или выше
    • Мерцательная аритмия 3 степени или выше
    • Брадикардия 3 степени и выше
    • Эндокардит
    • Легочная эмболия
    • Недавнее нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака ≤ 6 месяцев до включения в исследование
14. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Участники с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
15. Участники группы QD с одним агентом, участвующие в вводном фармакокинетическом (PK) (только): участники, которые используют ингибиторы протонной помпы (PPI) менее чем за 5 дней до первой вводной дозы MLN0128 PK ИЛИ используют антагонисты рецепторов H2 в течение 24 часов. первой дозы PK Run-In.