En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af MLN0128 som enkeltstof og i kombination med paclitaxel hos voksne med avancerede ikke-hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Alder er ≥ 18 år, inklusive mænd og kvinder.
2. Har avancerede ikke-hæmatologiske maligniteter, med undtagelse af primær hjernetumor, og har svigtet eller er ikke berettiget til standardbehandling. Anamnese med hjernemetastaser kan tillades, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: hjernemetastaser er blevet behandlet, der er ingen tegn på progression eller blødning efter behandling, dexamethason seponeres i ≥ 4 uger før første studiemedicins administration, og der er intet løbende behov til dexamethason eller antiepileptika.
3. Har ikke modtaget mere end 4 tidligere linjer med systemisk cytotoksisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom.
4. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.

5. Har tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

   • Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L; og hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion i de sidste 2 uger
   • Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase [AST]/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT] og alaninaminotransferase [ALT]/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT] ≤PT2). x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede)
   • Nyre: normal serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12- eller 24-timers)
   • Metabolisk: fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL
6. Har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden for 5 absolutte procentpoint af institutionel standard for normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration (dvs. hvis den institutionelle normal er 50 %, kan deltagerens LVEF være så lav som 45 % for at være berettiget til undersøgelsen).

7. Er en kvindelig deltager, der:

   • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

   Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
8. Har evnen til at sluge oral medicin.
9. Har indhentet frivilligt skriftligt samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af deltageren til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Har diagnosen primær hjernetumor.
2. Har ubehandlet hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression.
3. Har undladt at komme sig over de reversible virkninger af tidligere kræftbehandlinger med undtagelse af alopeci og eftervirkninger forbundet med tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere, såsom hårdepigmentering, hypothyroidisme og/eller splinterblødning.
4. Har modtaget tidligere kræftbehandling eller anden forsøgsbehandling inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet. For tidligere behandlinger med en halveringstid på mere end 3 dage skal intervallet være mindst 28 dage før første administration af forsøgslægemidlet, og deltageren skal have dokumenteret sygdomsprogression.
5. Har initiering af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 1 uge før den første administration af et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel; deltagere, der allerede modtager hæmatopoietiske vækstfaktorer på kronisk basis i ≥ 4 uger, er berettigede.
6. Har kronisk systemisk kortikosteroid (undtagen inhalatorer) brug inden for 1 uge før den første administration af undersøgelseslægemidlet. Præmedicinering med dexamethason før administration af paclitaxel i denne undersøgelse er tilladt.
7. Har manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal kirurgi, mave-tarmsygdom eller af ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128.
8. Har dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %; deltagere med en historie med forbigående glukoseintolerans på grund af kortikosteroidadministration er tilladt, hvis alle andre berettigelseskriterier er opfyldt.
9. Har andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere deltagerens deltagelse i undersøgelsen.
10. Har en kendt human immundefektvirusinfektion.
11. Er gravid (positiv serum- eller uringraviditetstest) eller ammer.
12. Har nogen historie med ustabil angina, myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt og/eller pulmonal hypertension.

13. Har betydelig aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder:

    • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg)
    • Grad 3 eller højere klapsygdom
    • Grad 3 eller højere atrieflimren
    • Grad 3 eller højere bradykardi
    • Endokarditis
    • Lungeemboli
    • Nylig cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskæmisk anfald ≤ 6 måneder før indskrivning
14. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Deltagere med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
15. Single-Agent QD Arm-deltagere, der deltager i den farmakokinetiske (PK) Run-In (kun): deltagere, der bruger protonpumpehæmmere (PPI'er) mindre end 5 dage før den første MLN0128 PK Run-In dosis ELLER bruger H2-receptorantagonister inden for 24 timer af den første PK Run-In dosis.