Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki MLN0128 w monoterapii oraz w skojarzeniu z paklitakselem u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami niehematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat, wliczając mężczyzn i kobiety.
2. Ma zaawansowane nowotwory niehematologiczne, z wyjątkiem pierwotnego guza mózgu, które zakończyły się niepowodzeniem lub nie kwalifikują się do standardowej terapii. Historia przerzutów do mózgu może być dopuszczona, jeśli spełnione są wszystkie następujące kryteria: przerzuty do mózgu zostały wyleczone, nie ma dowodów na progresję lub krwotok po leczeniu, odstawiono deksametazon na ≥ 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku i nie ma ciągłego wymogu na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe.
3. Otrzymał wcześniej nie więcej niż 4 linie ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami.
4. Ma status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

5. Ma odpowiednią funkcję narządów, w tym:

   • Rezerwa szpiku kostnego zgodna z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l; i hemoglobiny ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni
   • Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa [AST]/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT] i aminotransferaza alaninowa [ALT]/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
   • Nerki: prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie oceny Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12- lub 24-godzinnej)
   • Metaboliczny: glukoza w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i triglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl
6. Czy frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mieści się w granicach 5 bezwzględnych punktów procentowych normy instytucjonalnej normy, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (tj. jeśli norma w placówce wynosi 50 %, LVEF uczestnika może wynosić zaledwie 45%, aby kwalifikować się do badania).

7. Czy uczestniczką jest kobieta, która:

   • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB
   • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

   Uczestnicy płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
8. Ma zdolność połykania leków doustnych.
9. Posiada dobrowolną pisemną zgodę uzyskaną przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma rozpoznanie pierwotnego guza mózgu.
2. Ma nieleczone przerzuty do mózgu lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie lub ucisk rdzenia kręgowego.
3. Nie udało mu się wyzdrowieć z odwracalnych skutków wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem łysienia i następstw związanych z wcześniejszą terapią inhibitorami kinazy tyrozynowej, takich jak depigmentacja włosów, niedoczynność tarczycy i/lub krwotok.
4. Otrzymał wcześniej terapię przeciwnowotworową lub inną eksperymentalną terapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. W przypadku wcześniejszych terapii z okresem półtrwania dłuższym niż 3 dni, przerwa musi wynosić co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, a uczestnik musi mieć udokumentowaną progresję choroby.
5. ma inicjację hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem jakiegokolwiek badanego leku; kwalifikują się uczestnicy już otrzymujący hematopoetyczne czynniki wzrostu przewlekle przez ≥ 4 tygodnie.
6. Przewlekle stosuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy (z wyjątkiem inhalatorów) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem badanego leku. W tym badaniu dozwolona jest premedykacja deksametazonem przed podaniem paklitakselu.
7. Ma objawy złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji żołądkowo-jelitowej, choroby żołądkowo-jelitowej lub z nieznanego powodu, który może zmienić wchłanianie MLN0128.
8. Ma źle kontrolowaną cukrzycę zdefiniowaną jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; uczestnicy z historią przejściowej nietolerancji glukozy spowodowanej podawaniem kortykosteroidów są dopuszczeni, jeśli wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne są spełnione.
9. Ma inne klinicznie istotne choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić udziałowi uczestnika w badaniu.
10. Ma znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
11. Jest w ciąży (dodatni test ciążowy z surowicy lub moczu) lub karmi piersią.
12. Ma historię niestabilnej dusznicy bolesnej, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association i / lub nadciśnienie płucne.

13. Ma istotną czynną chorobę sercowo-naczyniową, w tym:

    • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg)
    • Wada zastawkowa stopnia 3. lub wyższego
    • Migotanie przedsionków stopnia 3. lub wyższego
    • Bradykardia stopnia 3. lub wyższego
    • Zapalenie wsierdzia
    • Zatorowość płucna
    • Niedawny incydent naczyniowo-mózgowy/przemijający atak niedokrwienny ≤ 6 miesięcy przed włączeniem
14. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki lub wcześniej rozpoznano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Uczestnicy z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
15. Uczestnicy ramienia QD z pojedynczym środkiem biorący udział w rundzie wstępnej farmakokinetyki (PK): uczestnicy stosujący inhibitory pompy protonowej (PPI) mniej niż 5 dni przed pierwszą dawką rundy PK MLN0128 LUB stosujący antagonistów receptora H2 w ciągu 24 godzin pierwszej dawki PK Run-In.