Az MLN0128 biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai vizsgálata önmagában és paklitaxellel kombinálva előrehaladott, nem hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év, beleértve a férfiakat és a nőket.
2. Előrehaladott, nem hematológiai eredetű rosszindulatú daganatai vannak, az elsődleges agydaganat kivételével, és sikertelennek bizonyultak, vagy nem alkalmasak a standard ellátásra. Az anamnézisben szereplő agyi metasztázis akkor engedélyezhető, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül: agyi áttéteket kezeltek, a kezelést követően nincs bizonyíték progresszióra vagy vérzésre, a dexametazon-kezelést ≥ 4 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt abbahagyták, és nincs folyamatos követelmény dexametazon vagy epilepszia elleni gyógyszerek esetében.
3. Legfeljebb 4 korábbi sorozatban kapott szisztémás citotoxikus kemoterápiát előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt.
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0–1.

5. Megfelelő szervi funkcióval rendelkezik, beleértve a következőket:

   • A csontvelő tartalék az abszolút neutrofilszámmal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; vérlemezkeszám ≥ 100 x 10^9/L; és hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben
   • Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál tartomány felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz [AST]/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [SGOT] és alanin-aminotranszferáz [ALT]/szérum glutamin-piruvics-transzamináz [SGPT])5. x ULN (≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • Vese: normál szérum kreatinin vagy számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc Cockcroft-Gault becslés vagy vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra)
   • Metabolikus: éhomi szérum glükóz (≤ 130 mg/dl) és éhomi trigliceridek ≤ 300 mg/dl
6. A bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) az intézményi normához képest 5 abszolút százalékponton belül van echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) mérve az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül (azaz, ha az intézményi normál érték 50 %, a résztvevő LVEF értéke akár 45% is lehet ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálatban).

7. Egy női résztvevő, aki:

   • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
   • műtétileg sterilek, VAGY
   • Ha fogamzóképes korúak, vállalják, hogy egyidejűleg két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, vagy
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

   Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

   • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, vagy
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] és az elvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
8. Képes lenyelni az orális gyógyszereket.
9. Önkéntes írásos beleegyezésével rendelkezik bármely, a standard orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a résztvevő bármikor visszavonhatja hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Primer agydaganat diagnózisa van.
2. Kezeletlen agyi áttétje van, vagy leptomeningeális betegsége vagy gerincvelő-kompressziója van.
3. Nem sikerült felépülnie a korábbi rákellenes terápiák reverzibilis hatásaiból, kivéve az alopeciát és a korábbi tirozin-kináz-gátló kezeléssel kapcsolatos utóhatásokat, mint például a haj depigmentációja, hypothyreosis és/vagy szilánkos vérzés.
4. Korábban rákterápiában vagy egyéb vizsgálati kezelésben részesült a vizsgált gyógyszer első beadása előtti 2 héten belül. A 3 napnál hosszabb felezési idejű korábbi kezeléseknél az intervallumnak legalább 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt kell lennie, és a résztvevőnek dokumentáltnak kell lennie a betegség progressziójával.
5. Bármely vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 1 héten belül beindulnak a vérképzőszervi növekedési faktorok; Azok a résztvevők, akik már legalább 4 hétig kaptak hematopoietikus növekedési faktorokat krónikusan, jogosultak.
6. Krónikus szisztémás kortikoszteroidot (az inhalátorok kivételével) alkalmaz a vizsgált gyógyszer első beadása előtti 1 héten belül. Ebben a vizsgálatban a paklitaxel beadása előtt dexametazonnal végzett premedikáció megengedett.
7. Korábbi gyomor-bélrendszeri műtét, gyomor-bélrendszeri betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt felszívódási zavar tünetei vannak, amelyek megváltoztathatják az MLN0128 felszívódását.
8. Rosszul kontrollált diabetes mellitusban szenved, mint a glikozilált hemoglobin (HbA1c) >7%; Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében kortikoszteroid-kezelés miatt átmeneti glükóz intolerancia szerepel, megengedett, ha minden egyéb alkalmassági feltétel teljesül.
9. Egyéb klinikailag jelentős társbetegségei is vannak, mint például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármilyen más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a résztvevő vizsgálatban való részvételét.
10. Ismert humán immunhiány vírus fertőzése van.
11. Terhes (pozitív szérum vagy vizelet terhességi teszt) vagy szoptat.
12. Bármilyen anamnézisében szerepel instabil angina, szívinfarktus, a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége és/vagy pulmonális hipertónia.

13. Jelentős aktív szív- és érrendszeri betegségei vannak, beleértve:

    • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
    • 3. vagy magasabb fokozatú billentyűbetegség
    • 3. fokozatú vagy magasabb pitvarfibrilláció
    • 3. vagy magasabb fokozatú bradycardia
    • Endokarditisz
    • Tüdőembólia
    • Legutóbbi cerebrovascularis baleset/tranziens ischaemiás roham ≤ 6 hónappal a felvétel előtt
14. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek az első adag beadása előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradványbetegségre utaló jelei vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő résztvevők nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
15. Egyszeres QD kar résztvevői, akik részt vesznek a farmakokinetikai (PK) bevezetőben (csak): olyan résztvevők, akik protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) használnak kevesebb mint 5 nappal az első MLN0128 PK bevezető adag előtt VAGY H2 receptor antagonistákat használnak 24 órán belül. az első PK bevezető adagból.