Un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de MLN0128 como agente único y en combinación con paclitaxel en adultos con neoplasias malignas no hematológicas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. La edad es ≥ 18 años, incluidos hombres y mujeres.
2. Tiene tumores malignos no hematológicos avanzados, con la excepción de un tumor cerebral primario, y han fallado o no son elegibles para la terapia de atención estándar. Se pueden permitir antecedentes de metástasis cerebrales si se cumplen todos los criterios siguientes: se han tratado las metástasis cerebrales, no hay evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento, se suspendió la dexametasona durante ≥ 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio y no hay un requisito continuo para dexametasona o medicamentos antiepilépticos.
3. Ha recibido no más de 4 líneas previas de quimioterapia citotóxica sistémica para enfermedad avanzada o metastásica.
4. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

5. Tiene una función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

   • Reserva de médula ósea compatible con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; y hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión en las últimas 2 semanas
   • Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST]/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT] y alanina aminotransferasa [ALT]/transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Renal: creatinina sérica normal o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas)
   • Metabólicas: glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL
6. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro de los 5 puntos porcentuales absolutos del estándar institucional de lo normal según lo medido por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio (es decir, si el normal institucional es 50 %, la FEVI del participante puede ser tan baja como 45% para ser elegible para el estudio).

7. Es una mujer participante que:

   • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O
   • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

   Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
8. Tiene la capacidad de tragar medicamentos orales.
9. Ha obtenido el consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un diagnóstico de tumor cerebral primario.
2. Tiene metástasis cerebral no tratada o antecedentes de enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
3. No se ha podido recuperar de los efectos reversibles de las terapias anticancerígenas anteriores, con la excepción de la alopecia, y los efectos secundarios asociados con la terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa, como despigmentación del cabello, hipotiroidismo y/o hemorragia en astilla.
4. Ha recibido tratamiento previo contra el cáncer u otro tratamiento en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Para terapias anteriores con una vida media superior a 3 días, el intervalo debe ser de al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y el participante debe tener una progresión documentada de la enfermedad.
5. Tiene inicio de factores de crecimiento hematopoyético dentro de 1 semana antes de la primera administración de cualquier fármaco del estudio; los participantes que ya reciben factores de crecimiento hematopoyéticos de forma crónica durante ≥ 4 semanas son elegibles.
6. Tiene uso crónico de corticosteroides sistémicos (excepto inhaladores) dentro de 1 semana antes de la primera administración del fármaco del estudio. Se permite la premedicación con dexametasona antes de la administración de paclitaxel en este estudio.
7. Tiene manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal previa, enfermedad gastrointestinal o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de MLN0128.
8. Tiene diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los participantes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.
9. Tiene otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del participante en el estudio.
10. Tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
11. Está embarazada (prueba de embarazo en suero u orina positiva) o amamantando.
12. Tiene antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association y/o hipertensión pulmonar.

13. Tiene una enfermedad cardiovascular activa significativa que incluye:

    • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg)
    • Enfermedad valvular de grado 3 o superior
    • Fibrilación auricular de grado 3 o superior
    • Bradicardia de grado 3 o superior
    • Endocarditis
    • Embolia pulmonar
    • Accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio reciente ≤ 6 meses antes de la inscripción
14. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los participantes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
15. Participantes del grupo QD de agente único que participan en el período previo farmacocinético (PK) (solo): participantes que usan inhibidores de la bomba de protones (IBP) menos de 5 días antes de la primera dosis inicial del MLN0128 PK O usan antagonistas del receptor H2 dentro de las 24 horas de la primera dosis PK Run-In.