Een veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacokinetische studie van MLN0128 als monotherapie en in combinatie met paclitaxel bij volwassenen met gevorderde niet-hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd is ≥ 18 jaar, inclusief mannen en vrouwen.
2. Heeft geavanceerde niet-hematologische maligniteiten, met uitzondering van primaire hersentumor, en heeft gefaald of komt niet in aanmerking voor standaardbehandeling. Voorgeschiedenis van hersenmetastasen kan worden toegestaan ​​als aan alle volgende criteria wordt voldaan: hersenmetastasen zijn behandeld, er is geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling, dexamethason stopgezet gedurende ≥ 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en er is geen voortdurende vereiste voor dexamethason of anti-epileptica.
3. Heeft niet meer dan 4 eerdere lijnen systemische cytotoxische chemotherapie gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
4. Heeft Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1.

5. Heeft een adequate orgaanfunctie, waaronder de volgende:

   • Beenmergreserve consistent met absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; en hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie in de laatste 2 weken
   • Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase [AST]/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT] en alanineaminotransferase [ALT]/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
   • Nier: normaal serumcreatinine of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min op basis van ofwel Cockcroft-Gault-schatting of op basis van urineverzameling (12- of 24-uurs)
   • Metabool: nuchtere serumglucose (≤ 130 mg/dl) en nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dl
6. Heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) binnen 5 absolute procentpunten van de institutionele norm van normaal zoals gemeten door echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dwz als de institutionele norm 50 is %, kan de LVEF van de deelnemer zo laag zijn als 45% om in aanmerking te komen voor het onderzoek).

7. Is een vrouwelijke deelnemer die:

   • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   • Zijn chirurgisch steriel, OF
   • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

   Mannelijke deelnemers, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

   • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
8. Heeft het vermogen om orale medicatie in te slikken.
9. Heeft vrijwillige schriftelijke toestemming verkregen vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de deelnemer kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een diagnose van primaire hersentumor.
2. Heeft onbehandelde hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg.
3. Is er niet in geslaagd om te herstellen van de omkeerbare effecten van eerdere antikankertherapieën, met uitzondering van alopecia, en na-effecten geassocieerd met eerdere therapie met tyrosinekinaseremmers, zoals haardepigmentatie, hypothyreoïdie en/of splinterbloeding.
4. Eerdere kankertherapie of andere onderzoekstherapie heeft gekregen binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor eerdere therapieën met een halfwaardetijd langer dan 3 dagen, moet het interval ten minste 28 dagen zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en moet de ziekteprogressie van de deelnemer gedocumenteerd zijn.
5. Heeft initiatie van hematopoietische groeifactoren binnen 1 week vóór de eerste toediening van een onderzoeksgeneesmiddel; deelnemers die al ≥ 4 weken chronisch hematopoietische groeifactoren krijgen, komen in aanmerking.
6. Heeft chronisch systemische corticosteroïden (behalve inhalatoren) gebruikt binnen 1 week vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Premedicatie met dexamethason vóór toediening van paclitaxel is in dit onderzoek toegestaan.
7. Heeft manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale chirurgie, gastro-intestinale aandoeningen of om een ​​onbekende reden die de absorptie van MLN0128 kan veranderen.
8. Heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; deelnemers met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden zijn toegestaan ​​als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan.
9. Heeft andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
10. Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
11. Is zwanger (positieve zwangerschapstest in serum of urine) of geeft borstvoeding.
12. Heeft een voorgeschiedenis van onstabiele angina, myocardinfarct, New York Heart Association klasse III of IV hartfalen en/of pulmonale hypertensie.

13. Heeft significante actieve hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk> 180 mmHg, diastolische bloeddruk> 95 mmHg)
    • Graad 3 of hoger klepaandoening
    • Graad 3 of hoger boezemfibrilleren
    • Graad 3 of hoger bradycardie
    • Endocarditis
    • Longembolie
    • Recent cerebrovasculair accident/transiënte ischemische aanval ≤ 6 maanden voor inschrijving
14. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Deelnemers met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
15. Single-Agent QD Arm-deelnemers die deelnemen aan de farmacokinetische (PK) Run-In (alleen): deelnemers die protonpompremmers (PPI's) gebruiken minder dan 5 dagen vóór de eerste MLN0128 PK Run-In-dosis OF binnen 24 uur H2-receptorantagonisten gebruiken van de eerste PK Run-In-dosis.