Um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética de MLN0128 como agente único e em combinação com paclitaxel em adultos com neoplasias não hematológicas avançadas

Critério de inclusão:

1. A idade é ≥ 18 anos, incluindo homens e mulheres.
2. Tem malignidades não hematológicas avançadas, com exceção de tumor cerebral primário, e falhou ou não é elegível para terapia padrão de tratamento. História de metástase cerebral pode ser permitida se todos os critérios a seguir forem atendidos: metástases cerebrais foram tratadas, não há evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento, dexametasona descontinuada por ≥ 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e não há necessidade contínua para dexametasona ou drogas antiepilépticas.
3. Não recebeu mais de 4 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica sistêmica para doença avançada ou metastática.
4. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

5. Tem função orgânica adequada, incluindo o seguinte:

   • Reserva de medula óssea consistente com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; e hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão nas últimas 2 semanas
   • Hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase [AST]/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT] e alanina aminotransferase [ALT]/transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
   • Renal: creatinina sérica normal ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas)
   • Metabólico: glicose sérica em jejum (≤ 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL
6. Tem fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) dentro de 5 pontos percentuais absolutos do padrão institucional de normal, conforme medido por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (ou seja, se o normal institucional for 50 %, a FEVE do participante pode ser tão baixa quanto 45% para ser elegível para o estudo).

7. É uma participante do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

   Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] e a retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
8. Tem capacidade de engolir medicamentos orais.
9. Tem consentimento voluntário por escrito obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Tem diagnóstico de tumor cerebral primário.
2. Tem metástase cerebral não tratada ou história de doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.
3. Não conseguiu se recuperar dos efeitos reversíveis de terapias anticancerígenas anteriores, com exceção de alopecia e efeitos posteriores associados à terapia anterior com inibidores de tirosina quinase, como despigmentação capilar, hipotireoidismo e/ou hemorragia estilhaçada.
4. Recebeu terapia prévia contra o câncer ou outra terapia experimental dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Para terapias anteriores com meia-vida superior a 3 dias, o intervalo deve ser de pelo menos 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e o participante deve ter documentado a progressão da doença.
5. Tem início de fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 1 semana antes da primeira administração de qualquer medicamento do estudo; os participantes que já recebem fatores de crescimento hematopoiéticos de forma crônica por ≥ 4 semanas são elegíveis.
6. Tem uso crônico de corticosteroide sistêmico (exceto inaladores) dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento do estudo. A pré-medicação com dexametasona antes da administração de paclitaxel neste estudo é permitida.
7. Tem manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal anterior, doença gastrointestinal ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de MLN0128.
8. Tem diabetes melito mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; participantes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos.
9. Possuir outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar descontrolada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do participante no estudo.
10. Tem uma infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
11. Está grávida (teste de gravidez de soro ou urina positivo) ou amamentando.
12. Tem qualquer história de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association e/ou hipertensão pulmonar.

13. Tem doença cardiovascular ativa significativa, incluindo:

    • Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg)
    • Doença valvular de grau 3 ou superior
    • Fibrilação atrial grau 3 ou superior
    • Grau 3 ou bradicardia superior
    • Endocardite
    • Embolia pulmonar
    • Acidente vascular cerebral recente/ataque isquêmico transitório ≤ 6 meses antes da inscrição
14. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Os participantes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
15. Participantes do braço QD de agente único que participam do Run-In farmacocinético (PK) (somente): participantes que usam inibidores da bomba de prótons (IBPs) menos de 5 dias antes da primeira dose MLN0128 PK Run-In OU usam antagonistas do receptor H2 em 24 horas da primeira dose PK Run-In.