Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di MLN0128 come agente singolo e in combinazione con paclitaxel in adulti con tumori maligni non ematologici avanzati

Criterio di inclusione:

1. L'età è ≥ 18 anni, compresi maschi e femmine.
2. Ha tumori maligni non ematologici avanzati, ad eccezione del tumore cerebrale primario, e hanno fallito o non sono idonei per la terapia standard di cura. L'anamnesi di metastasi cerebrali può essere consentita se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: le metastasi cerebrali sono state trattate, non vi è evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento, il desametasone è stato interrotto per ≥ 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e non vi è alcun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici.
3. - Ha ricevuto non più di 4 linee precedenti di chemioterapia citotossica sistemica per malattia avanzata o metastatica.
4. Ha un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

5. Ha una funzione organica adeguata, tra cui:

   • Riserva di midollo osseo compatibile con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L; ed emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni nelle ultime 2 settimane
   • Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST]/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT] e alanina aminotransferasi [ALT]/transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   • Renale: creatinina sierica normale o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min basata sulla stima di Cockcroft-Gault o basata sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore)
   • Metabolico: glicemia a digiuno (≤ 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL
6. Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro 5 punti percentuali assoluti dello standard istituzionale normale misurato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multipla (MUGA) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ossia, se il normale istituzionale è 50 %, la LVEF del partecipante può essere inferiore al 45% per essere ammissibile allo studio).

7. È una partecipante femminile che:

   • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   • Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

   Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermia, metodi di postovulazione per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
8. Ha la capacità di ingoiare farmaci per via orale.
9. Ha ottenuto il consenso scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Ha una diagnosi di tumore cerebrale primario.
2. Ha metastasi cerebrali non trattate o storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
3. Non è riuscito a riprendersi dagli effetti reversibili delle precedenti terapie antitumorali, ad eccezione dell'alopecia, e dei postumi associati alla precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi, come depigmentazione dei capelli, ipotiroidismo e/o emorragia da scheggia.
4. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale o altra terapia sperimentale entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per terapie precedenti con un'emivita superiore a 3 giorni, l'intervallo deve essere di almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e il partecipante deve avere una progressione della malattia documentata.
5. Ha inizio di fattori di crescita ematopoietici entro 1 settimana prima della prima somministrazione di qualsiasi farmaco in studio; i partecipanti che già ricevono fattori di crescita ematopoietici su base cronica per ≥ 4 settimane sono ammissibili.
6. - Ha un uso cronico di corticosteroidi sistemici (tranne gli inalatori) entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio. In questo studio è consentita la premedicazione con desametasone prima della somministrazione di paclitaxel.
7. Ha manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale, malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di MLN0128.
8. Ha un diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i partecipanti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi sono ammessi se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti.
9. Presenta altre comorbidità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del partecipante allo studio.
10. Ha una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
11. È incinta (test di gravidanza siero o urina positivo) o sta allattando.
12. Ha una storia di angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association e/o ipertensione polmonare.

13. Ha una significativa malattia cardiovascolare attiva tra cui:

    • Ipertensione incontrollata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg)
    • Malattia valvolare di grado 3 o superiore
    • Fibrillazione atriale di grado 3 o superiore
    • Bradicardia di grado 3 o superiore
    • Endocardite
    • Embolia polmonare
    • Recente incidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
14. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
15. Partecipanti al braccio QD con agente singolo che partecipano al run-in di farmacocinetica (PK) (solo): partecipanti che usano inibitori della pompa protonica (PPI) meno di 5 giorni prima della prima dose di run-in farmacocinetica MLN0128 OPPURE usano antagonisti del recettore H2 entro 24 ore della prima dose PK Run-In.