Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky MLN0128 jako samostatné látky a v kombinaci s paklitaxelem u dospělých s pokročilými nehematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Věk je ≥ 18 let, včetně mužů a žen.
2. Má pokročilé nehematologické malignity, s výjimkou primárního mozkového nádoru, a selhali nebo nejsou způsobilí pro standardní léčbu. Mozkové metastázy v anamnéze mohou být povoleny, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: mozkové metastázy byly léčeny, neexistuje žádný důkaz progrese nebo krvácení po léčbě, vysazení dexametazonu po dobu ≥ 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku a neexistuje žádný trvalý požadavek pro dexamethason nebo antiepileptika.
3. Podstoupil ne více než 4 předchozí linie systémové cytotoxické chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.
4. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

5. Má dostatečnou orgánovou funkci, včetně následujících:

   • Rezerva kostní dřeně konzistentní s absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l; a hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze v posledních 2 týdnech
   • Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza [AST]/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT] a alaninaminotransferáza [ALT]/sérová glutamát-pyruviktransamináza [SGPT]2.5 ≤ x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Renální: normální sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin)
   • Metabolické: glukóza v séru nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl
6. Má ejekční frakci levé komory (LVEF) v rozmezí 5 absolutních procentních bodů ústavní normy normálu, měřeno echokardiogramem (ECHO) nebo vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (tj. pokud je ústavní norma 50 %, LVEF účastníka může být až 45 %, aby byl způsobilý pro studii).

7. Je účastnicí žena, která:

   • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

   Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

   • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
8. Má schopnost polykat perorální léky.
9. Má dobrovolný písemný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být účastníkem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Má diagnózu primárního mozkového nádoru.
2. Má neléčené mozkové metastázy nebo má v anamnéze leptomeningeální onemocnění nebo kompresi míchy.
3. Nedokázal se zotavit z reverzibilních účinků předchozích protirakovinných terapií s výjimkou alopecie a následných účinků spojených s předchozí terapií inhibitory tyrozinkinázy, jako je depigmentace vlasů, hypotyreóza a/nebo třískové krvácení.
4. Absolvoval předchozí terapii rakoviny nebo jinou zkoumanou terapii během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku. U předchozích terapií s poločasem delším než 3 dny musí být interval alespoň 28 dní před prvním podáním studovaného léku a účastník musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění.
5. Má iniciaci hematopoetických růstových faktorů do 1 týdne před prvním podáním jakéhokoli studovaného léku; účastníci, kteří již dostávají hematopoetické růstové faktory chronicky po dobu ≥ 4 týdnů, jsou způsobilí.
6. Má chronické systémové kortikosteroidy (kromě inhalátorů) během 1 týdne před prvním podáním studovaného léku. Premedikace dexamethasonem před podáním paklitaxelu je v této studii povolena.
7. Má projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální operace, gastrointestinálního onemocnění nebo z neznámého důvodu, který může změnit absorpci MLN0128.
8. Má špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %; účastníci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou povoleni, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
9. Má jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast účastníka ve studii.
10. Má známou infekci virem lidské imunodeficience.
11. Je těhotná (pozitivní těhotenský test v séru nebo moči) nebo kojí.
12. Má v anamnéze nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association a/nebo plicní hypertenzi.

13. Má významné aktivní kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg)
    • Chlopenní onemocnění 3. nebo vyššího stupně
    • Fibrilace síní 3. nebo vyššího stupně
    • Bradykardie 3. nebo vyššího stupně
    • Endokarditida
    • Plicní embolie
    • Nedávná cerebrovaskulární příhoda/přechodná ischemická ataka ≤ 6 měsíců před zařazením
14. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před první dávkou nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Účastníci s nemelanomovou rakovinou kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
15. Účastníci QD Arm s jedním agentem účastnící se farmakokinetického (PK) Run-In (pouze): účastníci, kteří užívají inhibitory protonové pumpy (PPI) méně než 5 dní před první MLN0128 PK Run-In dávkou NEBO užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin první zaváděcí dávky PK.