Eine Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von MLN0128 als Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen nichthämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Das Alter beträgt ≥ 18 Jahre, einschließlich Männer und Frauen.
2. Hat fortgeschrittene nichthämatologische Malignome, mit Ausnahme des primären Hirntumors, und hat versagt oder ist nicht für eine Standardbehandlungstherapie geeignet. Hirnmetastasen in der Anamnese können zugelassen werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind: Hirnmetastasen wurden behandelt, es gibt keine Hinweise auf eine Progression oder Blutung nach der Behandlung, Dexamethason wurde ≥ 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt, und es besteht keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason oder Antiepileptika.
3. Hat nicht mehr als 4 vorherige Linien einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten.
4. Hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

5. Hat eine angemessene Organfunktion, einschließlich der folgenden:

   • Knochenmarkreserve im Einklang mit absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L; und Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion in den letzten 2 Wochen
   • Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase [AST]/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT] und Alanin-Aminotransferase [ALT]/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Nieren: normales Serumkreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, basierend entweder auf einer Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf einer Urinsammlung (12 oder 24 Stunden)
   • Stoffwechsel: Nüchtern-Serumglukose (≤ 130 mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dl
6. Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) innerhalb von 5 absoluten Prozentpunkten des institutionellen Normalstandards, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (d. h. wenn der institutionelle Normalwert 50 beträgt % kann die LVEF des Teilnehmers nur 45 % betragen, um für die Studie in Frage zu kommen).

7. Ist eine Teilnehmerin, die:

   • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

   Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
8. Hat die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
9. Hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, eine freiwillige schriftliche Zustimmung eingeholt, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung vom Teilnehmer jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

1. Hat die Diagnose eines primären Hirntumors.
2. Hat unbehandelte Hirnmetastasen oder eine Vorgeschichte von leptomeningealen Erkrankungen oder Rückenmarkskompression.
3. Hat sich nicht von den reversiblen Wirkungen früherer Krebstherapien erholt, mit Ausnahme von Alopezie und Nachwirkungen im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie z. B. Haardepigmentierung, Hypothyreose und/oder Splitterblutung.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine vorherige Krebstherapie oder eine andere Prüftherapie erhalten. Bei früheren Therapien mit einer Halbwertszeit von mehr als 3 Tagen muss das Intervall mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments betragen, und der Teilnehmer muss eine dokumentierte Krankheitsprogression aufweisen.
5. Hat Beginn von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung eines Studienmedikaments; Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die bereits hämatopoetische Wachstumsfaktoren auf chronischer Basis für ≥ 4 Wochen erhalten.
6. Hat chronische systemische Kortikosteroide (außer Inhalatoren) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verwendet. Eine Prämedikation mit Dexamethason vor der Verabreichung von Paclitaxel ist in dieser Studie erlaubt.
7. Hat Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Resorption von MLN0128 verändern kann.
8. Hat schlecht kontrollierten Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind zugelassen, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.
9. Hat andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. eine unkontrollierte Lungenerkrankung, eine aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, eine aktive Infektion oder eine andere Erkrankung, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen könnte.
10. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
11. Schwanger ist (positiver Schwangerschaftstest im Serum oder Urin) oder stillt.
12. Hat eine Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association und/oder pulmonaler Hypertonie.

13. Hat eine signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

    • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg)
    • Herzklappenerkrankung Grad 3 oder höher
    • Vorhofflimmern Grad 3 oder höher
    • Bradykardie Grad 3 oder höher
    • Endokarditis
    • Lungenembolie
    • Kürzlicher zerebrovaskulärer Unfall/transiente ischämische Attacke ≤ 6 Monate vor der Einschreibung
14. Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Teilnehmer mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
15. Einzelwirkstoff-QD-Arm-Teilnehmer, die (nur) am pharmakokinetischen (PK) Run-In teilnehmen: Teilnehmer, die Protonenpumpenhemmer (PPIs) weniger als 5 Tage vor der ersten MLN0128 PK Run-In-Dosis verwenden ODER innerhalb von 24 Stunden H2-Rezeptor-Antagonisten verwenden der ersten PK-Run-In-Dosis.