Une étude d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique du MLN0128 en tant qu'agent unique et en association avec le paclitaxel chez les adultes atteints de tumeurs malignes non hématologiques avancées

Critère d'intégration:

1. L'âge est ≥ 18 ans, y compris les hommes et les femmes.
2. A des tumeurs malignes non hématologiques avancées, à l'exception d'une tumeur cérébrale primaire, et a échoué ou n'est pas éligible au traitement standard. Les antécédents de métastases cérébrales peuvent être autorisés si tous les critères suivants sont remplis : les métastases cérébrales ont été traitées, il n'y a aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement, la dexaméthasone est arrêtée pendant ≥ 4 semaines avant la première administration du médicament à l'étude, et il n'y a pas d'exigence continue pour la dexaméthasone ou les médicaments antiépileptiques.
3. N'a pas reçu plus de 4 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique systémique pour une maladie avancée ou métastatique.
4. A un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

5. A une fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

   • Réserve de moelle osseuse compatible avec le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L ; et hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion au cours des 2 dernières semaines
   • Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase [AST]/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT] et alanine aminotransférase [ALT]/sérum glutamique pyruvique transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
   • Rénal : créatinine sérique normale ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault ou selon la collecte d'urine (sur 12 ou 24 heures)
   • Métabolisme : glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL
6. A laissé la fraction d'éjection ventriculaire (FEVG) dans les 5 points de pourcentage absolus de la norme institutionnelle de la normale, telle que mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude (c'est-à-dire si la normale institutionnelle est de 50 %, la FEVG du participant peut être aussi faible que 45 % pour être éligible à l'étude).

7. Est une participante qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU
   • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

   Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut après vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
8. A la capacité d'avaler des médicaments oraux.
9. A obtenu un consentement écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. A un diagnostic de tumeur cérébrale primaire.
2. A des métastases cérébrales non traitées ou des antécédents de maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière.
3. N'a pas réussi à se remettre des effets réversibles des traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de l'alopécie, et des séquelles associées à un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase, comme la dépigmentation des cheveux, l'hypothyroïdie et/ou l'hémorragie par éclats.
4. A déjà reçu un traitement anticancéreux ou un autre traitement expérimental dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. Pour les traitements antérieurs avec une demi-vie supérieure à 3 jours, l'intervalle doit être d'au moins 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude, et le participant doit avoir documenté la progression de la maladie.
5. A l'initiation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans la semaine précédant la première administration de tout médicament à l'étude ; les participants recevant déjà des facteurs de croissance hématopoïétiques de manière chronique pendant ≥ 4 semaines sont éligibles.
6. A utilisé des corticostéroïdes systémiques chroniques (à l'exception des inhalateurs) dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude. Une prémédication avec de la dexaméthasone avant l'administration de paclitaxel dans cette étude est autorisée.
7. Présente des manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128.
8. A un diabète sucré mal contrôlé défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les participants ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont autorisés si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis.
9. A d'autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre condition qui pourrait compromettre la participation du participant à l'étude.
10. A une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
11. Est enceinte (test de grossesse sérique ou urinaire positif) ou allaite.
12. A des antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association et / ou d'hypertension pulmonaire.

13. A une maladie cardiovasculaire active importante, notamment :

    • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg)
    • Maladie valvulaire de grade 3 ou plus
    • Fibrillation auriculaire de grade 3 ou plus
    • Bradycardie de grade 3 ou plus
    • Endocardite
    • Embolie pulmonaire
    • Accident vasculaire cérébral récent / accident ischémique transitoire ≤ 6 mois avant l'inscription
14. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
15. Participants au bras QD à agent unique participant au rodage pharmacocinétique (PK) (uniquement) : participants qui utilisent des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) moins de 5 jours avant la première dose de rodage PK MLN0128 OU utilisent des antagonistes des récepteurs H2 dans les 24 heures de la première dose de PK Run-In.