En sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikkstudie av MLN0128 som enkeltmiddel og i kombinasjon med paklitaksel hos voksne med avanserte ikke-hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Alder er ≥ 18 år, inkludert menn og kvinner.
2. Har avanserte ikke-hematologiske maligniteter, med unntak av primær hjernesvulst, og har sviktet eller er ikke kvalifisert for standardbehandling. Anamnese med hjernemetastaser kan tillates hvis alle følgende kriterier er oppfylt: hjernemetastaser har blitt behandlet, det er ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling, deksametason seponerte i ≥ 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon, og det er ingen pågående behov for deksametason eller antiepileptika.
3. Har ikke mottatt mer enn 4 tidligere linjer med systemisk cytotoksisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom.
4. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.

5. Har tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

   • Benmargsreserve forenlig med absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L; og hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon de siste 2 ukene
   • Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase [AST]/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT] og alaninaminotransferase [ALT]/serumglutamintransferase [SGPT] ≤PT2. x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
   • Nyre: normal serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12- eller 24-timers)
   • Metabolsk: fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL
6. Har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) innenfor 5 absolutte prosentpoeng av normal institusjonsstandard målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon (dvs. hvis institusjonsnormalen er 50 %, kan deltakerens LVEF være så lav som 45 % for å være kvalifisert for studien).

7. Er en kvinnelig deltaker som:

   • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de er i fertil alder, samtykker du i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

   Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
8. Har evne til å svelge orale medisiner.
9. Har innhentet frivillig skriftlig samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykket kan trekkes tilbake av deltakeren når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Har diagnosen primær hjernesvulst.
2. Har ubehandlet hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon.
3. Har ikke klart å komme seg etter de reversible effektene av tidligere kreftbehandlinger med unntak av alopeci, og ettervirkninger forbundet med tidligere behandling med tyrosinkinasehemmere, som hårdepigmentering, hypotyreose og/eller splintblødning.
4. Har mottatt tidligere kreftbehandling eller annen undersøkelsesbehandling innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet. For tidligere behandlinger med en halveringstid lengre enn 3 dager, må intervallet være minst 28 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, og deltakeren må ha dokumentert sykdomsprogresjon.
5. Har initiering av hematopoietiske vekstfaktorer innen 1 uke før første administrasjon av et studielegemiddel; deltakere som allerede mottar hematopoietiske vekstfaktorer på kronisk basis i ≥ 4 uker er kvalifisert.
6. Har kronisk systemisk kortikosteroid (unntatt inhalatorer) bruk innen 1 uke før første administrasjon av studiemedisin. Premedisinering med deksametason før administrasjon av paklitaksel i denne studien er tillatt.
7. Har manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal kirurgi, gastrointestinal sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128.
8. Har dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %; deltakere med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt dersom alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
9. Har andre klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere deltakerens deltakelse i studien.
10. Har en kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
11. Er gravid (positiv serum- eller uringraviditetstest) eller ammer.
12. Har en historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt og/eller pulmonal hypertensjon.

13. Har betydelig aktiv kardiovaskulær sykdom, inkludert:

    • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg)
    • Klaffesykdom av grad 3 eller høyere
    • Grad 3 eller høyere atrieflimmer
    • Grad 3 eller høyere bradykardi
    • Endokarditt
    • Lungeemboli
    • Nylig cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskemisk anfall ≤ 6 måneder før innskrivning
14. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før første dose eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Deltakere med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
15. Single-Agent QD Arm-deltakere som deltar i den farmakokinetiske (PK) Run-In (kun): deltakere som bruker protonpumpehemmere (PPI) mindre enn 5 dager før den første MLN0128 PK Run-In dosen ELLER bruker H2-reseptorantagonister innen 24 timer av den første innkjøringsdosen av PK.