En studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av MLN0128 som enstaka medel och i kombination med paklitaxel hos vuxna med avancerade icke-hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Åldern är ≥ 18 år, inklusive män och kvinnor.
2. Har avancerade icke-hematologiska maligniteter, med undantag för primär hjärntumör, och har misslyckats eller är inte kvalificerad för standardbehandling. Historik av hjärnmetastaser kan tillåtas om alla följande kriterier är uppfyllda: hjärnmetastaser har behandlats, det finns inga tecken på progression eller blödning efter behandling, dexametason avbröts i ≥ 4 veckor före första studieläkemedlets administrering och det finns inget pågående behov för dexametason eller antiepileptika.
3. Har inte fått mer än 4 tidigare rader av systemisk cytotoxisk kemoterapi för avancerad eller metastaserande sjukdom.
4. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1.

5. Har adekvat organfunktion, inklusive följande:

   • Benmärgsreserv överensstämmer med absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L; och hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion under de senaste 2 veckorna
   • Lever: totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas [AST]/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT] och alaninaminotransferas [ALT]/serumglutamintransferas [SGPT] ≤PT2) 5. x ULN (≤ 5 x ULN om levermetastaser finns)
   • Njure: normalt serumkreatinin eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gault-uppskattning eller baserat på urininsamling (12- eller 24-timmars)
   • Metaboliskt: fastande serumglukos (≤ 130 mg/dL) och fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL
6. Har vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) inom 5 absoluta procentenheter av institutionell standard av normal mätt med ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition scan (MUGA) inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrering (dvs. om institutionell normal är 50 %, kan deltagarens LVEF vara så låg som 45 % för att vara berättigad till studien).

7. Är en kvinnlig deltagare som:

   • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   • Är kirurgiskt sterila, ELLER
   • Om de är i fertil ålder, gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
   • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

   Manliga deltagare, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

   • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
   • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.)
8. Har förmåga att svälja orala mediciner.
9. Har ett frivilligt skriftligt samtycke erhållet före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i standardmedicinsk vård, med förutsättningen att samtycket kan återkallas av deltagaren när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. Har diagnosen primär hjärntumör.
2. Har obehandlad hjärnmetastas eller historia av leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression.
3. Har misslyckats med att återhämta sig från de reversibla effekterna av tidigare anticancerterapier med undantag för alopeci och efterverkningar associerade med tidigare behandling med tyrosinkinashämmare, såsom hårdepigmentering, hypotyreos och/eller splitterblödning.
4. Har tidigare fått cancerbehandling eller annan undersökningsterapi inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet. För tidigare behandlingar med en halveringstid längre än 3 dagar måste intervallet vara minst 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet, och deltagaren måste ha dokumenterat sjukdomsprogression.
5. Har initiering av hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 1 vecka före den första administreringen av något studieläkemedel; deltagare som redan fått hematopoetiska tillväxtfaktorer på kronisk basis i ≥ 4 veckor är berättigade.
6. Har kronisk systemisk kortikosteroid (förutom inhalatorer) användning inom 1 vecka före den första administreringen av studieläkemedlet. Premedicinering med dexametason före administrering av paklitaxel i denna studie är tillåten.
7. Har manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinala operationer, gastrointestinala sjukdomar eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128.
8. Har dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %; deltagare med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna om alla andra behörighetskriterier är uppfyllda.
9. Har andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra deltagarens deltagande i studien.
10. Har en känd infektion med humant immunbristvirus.
11. Är gravid (positivt serum- eller uringraviditetstest) eller ammar.
12. Har någon historia av instabil angina, hjärtinfarkt, New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt och/eller pulmonell hypertoni.

13. Har betydande aktiv hjärt-kärlsjukdom inklusive:

    • Okontrollerat högt blodtryck (dvs systoliskt blodtryck > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 95 mmHg)
    • Klaffsjukdom av grad 3 eller högre
    • Grad 3 eller högre förmaksflimmer
    • Grad 3 eller högre bradykardi
    • Endokardit
    • Lungemboli
    • Nylig cerebrovaskulär olycka/transient ischemisk attack ≤ 6 månader före inskrivning
14. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före den första dosen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Deltagare med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion.
15. Single-Agent QD Arm-deltagare som deltar i den farmakokinetiska (PK) Inkörningen (endast): deltagare som använder protonpumpshämmare (PPI) mindre än 5 dagar före den första MLN0128 PK Inkörningsdosen ELLER använder H2-receptorantagonister inom 24 timmar av den första PK Inkörningsdosen.