比较 CAPTEM 与 FOLFIRI 作为晚期结直肠癌患者二线治疗的研究 (CAPTEM)

结直肠癌 (CRC) 是男性第三大常见癌症，女性第二大癌症，2008 年估计有超过 120 万新发癌症病例和 608,700 例死亡。 大约 35% 的 CRC 患者在诊断时出现 IV 期转移性疾病，20%-50% 的 II 期或 III 期疾病会在病程中的某个时间点进展到 IV 期。 IV 期 CRC 的预后很差：5 年生存率 <10%，在没有化疗的情况下接受最佳支持治疗的患者的中位生存时间约为 5 个月。 假设/基本原理 在晚期 CRC 中，化学难治性疾病的发生对存在足够的体能状态以可能接受进一步治疗提出了重大的治疗挑战，但缺乏可以向具有循证算法的患者提供的有效药物。 在所有批准的治疗后进展的患者通常被认为适合新的研究药物或策略。 因此，在个性化医疗时代，肿瘤分子谱分析可能有助于确定治疗靶点或用于药物干预的预测性生物标志物。 DNA 修复基因 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 负责从鸟嘌呤的 O6 位消除烷基。 如果不活跃，它可能通过增加突变率，特别是 KRAS 基因的 G-to-A 点突变参与结直肠肿瘤发生的早期步骤。 结直肠肿瘤发生过程中 MGMT 的表观遗传沉默与其启动子中 CpG 岛的高甲基化有关。 这种转录基因沉默导致 O6-烷基鸟嘌呤加合物的 DNA 修复减少，结果是增强了对烷化剂尤其是达卡巴嗪及其口服前药替莫唑胺的化学敏感性。 在之前的一项 II 期研究中，研究人员表明，根据 RECIST 标准，替莫唑胺在 12% 的晚期 CRC 和 MGMT 启动子 6 甲基化患者中诱导了客观反应率。 治疗耐受性良好，唯一的 4 级毒性是一次血小板减少症发作 (3%)。 该试验达到了可接受的反应率的主要终点，疾病控制率为 31%，中位 PFS（无进展生存期）和 OS（总生存期）分别为 1.8 个月和 8.4 个月。 类癌细胞系的其他研究表明，如果 5-FU（5-氟​​尿嘧啶）和 TMZ（替莫唑胺）以依赖于时间表的方式递送，则会协同杀死细胞。 从这些转化研究中，已经制定了 CAPTEM 方案，使用 TMZ 5 天，第 10-14 天每日总剂量为 150-200 mg/m2/天（BID 口服给药），卡培他滨 750 mg/m2 PO（每个操作系统）在 28 天周期的第 1-14 天出价。 在 BID（DIE 中的 BIS）给药中使用 TMZ 而不是每日给药，因为第一次剂量结合 6-MGMT 水平，从而允许第二次剂量甲基化鸟嘌呤，减少 MGMT 的修复。 鉴于 CAPTEM 组合在 CRC 中的潜在协同作用，研究人员计划在先前基于奥沙利铂的一线治疗失败后对二线 CAPTEM 与 FOLFIRI 进行随机研究。 研究设计 开放标签、随机、多中心、II 期试验，旨在评估 CAPTEM 与 FOLFIRI 作为二线治疗在 MGMT 甲基化、RAS 突变的晚期 CRC 患者中的疗效，这些患者在含奥沙利铂的一线化疗治疗转移性疾病时或之后进展. MGMT 将在注册前在 Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori 的病理学部门集中进行评估。 至少需要 10 个 3 微米未染色的肿瘤载玻片切片，甲基化状态将在最多 7 天内提供给研究中心。 将在每个当地参与中心评估 RAS 突变的存在。 符合条件的患者将以 1:1 的比例随机分配到两个治疗组之一：

• A 臂（实验臂）：CAPTEM

• B 组（对照组）：FOLFIRI 研究治疗将按照 A 组每 28 天重复一次和 B 组每 14 天重复一次的周期进行。A 组患者将接受口服剂量为 1500 mg/mq/die bid 的卡培他滨从第 10 天到第 14 天开始，每 28 天从第 1 天到第 14 天加替莫唑胺 150 mg/mq/die bid。 B 组患者将从第 1 天开始接受 FOLFIRI 化疗

  1 q2w（每个周期）从第 1 周期的第 1 天开始。 5-FU 7（起始推注剂量和 22 小时输注剂量分别为 400 mg/m2 和 600 mg/m2）和亚叶酸（外消旋，起始剂量为 200 mg/m2 或 L-形式，起始剂量为 100 mg/m2） m2) 连续两天。 治疗将在 A 组中持续最多 6 个周期，在 B 组中持续最多 12 个周期或直至疾病进展、不可接受的毒性或知情同意撤回。 将通过以下预定义的分层变量对治疗组进行随机化分层：从含奥沙利铂的一线化疗开始后 9 个月内的疾病进展（< vs.≥9 个月）；既往贝伐珠单抗联合基于奥沙利铂的化疗（是与否）。 疗效评估将在 A 组中每 2 个周期进行一次，在 B 组中每 4 个周期进行一次，直至进展。 该研究预计将招募约 82 名符合资格标准的患者。 研究中心数量 意大利 10 个中心 主要目标和相应的终点

• 根据无进展生存期衡量，评估 FOLFIRI（每 2 周给药一次）与 CAPTEM（每 4 周给药一次）的疗效 次要目标和相应的终点
• 评估两种方案的活性，以响应率衡量；次要疗效终点还包括 FOLFIRI（每 2 周给药一次）与 CAPTEM（每 4 周给药一次）的反应持续时间和总生存期
• 评估 FOLFIRI 与 CAPTEM 的安全性
• 通过生活质量问卷（EORTC QLQ - CR29；QLQ-C30）评估生活质量到 FOLFIRI 的时间为 2.3 个月（从开始使用 FOLFIRI 进行二线治疗开始计算）。 总体样本量为 82 名受试者（对照组 41 名，研究组 41 名）的单侧对数秩检验在 5% 的显着性水平下达到 90% 的功效，以检测 2 个月后中位无进展生存期的增加对照组至 4 个月。 该研究持续 30 个月，其中受试者应计（进入）发生在 24 个月内