Studie for å sammenligne CAPTEM vs FOLFIRI som andrelinjebehandling hos avanserte kolorektal kreftpasienter (CAPTEM)

Kolorektal kreft (CRC) er den tredje hyppigst diagnostiserte kreftformen hos menn og den andre hos kvinner, med over 1,2 millioner nye krefttilfeller og 608 700 dødsfall anslått å ha skjedd i 2008. Omtrent 35 % av CRC-pasientene presenterer en stadium IV metastatisk sykdom på tidspunktet for diagnose, og 20 %-50 % av stadium II eller III sykdom vil utvikle seg til stadium IV på et tidspunkt i løpet av sykdomsforløpet. Stage IV CRC har en dyster prognose: 5-års overlevelsesraten er <10 %, og median overlevelsestid for pasienter gitt optimal støttebehandling uten kjemoterapi er omtrent 5 måneder. Hypotese/rasjonale I avansert CRC utgjør forekomsten av kjemo-refraktær sykdom en stor terapeutisk utfordring for tilstedeværelse av en adekvat ytelsesstatus for potensielt å motta ytterligere behandlinger, men fravær av effektive legemidler som kan tilbys pasienter med en evidensbasert algoritme. Pasienter som utvikler seg etter alle godkjente behandlinger kan generelt anses som egnet for nye undersøkelsesmedisiner eller -strategier. I en tid med personlig medisin kan molekylær profilering av tumorer føre til identifisering av terapeutiske mål eller prediktive biomarkører for farmakologisk intervensjon. DNA-reparasjonsgenet O6-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT) er ansvarlig for eliminering av alkylgrupper fra O6-posisjonen til guanin. Hvis det er inaktivt, kan det være involvert i tidlige trinn av kolorektal tumorigenese gjennom en økning av mutasjonshastigheten, spesielt G-til-A-punktmutasjoner av KRAS-genet. Epigenetisk demping av MGMT under kolorektal tumorigenese er assosiert med hypermetylering av CpG-øya i dens promotor. Denne transkripsjonelle gendempingen er ansvarlig for redusert DNA-reparasjon av O6-alkylguaninaddukter, med konsekvensen av å øke kjemosensitiviteten overfor alkyleringsmidler, spesielt dacarbazin og dets orale prodrug temozolomid. I en tidligere fase II-studie viste etterforskerne at temozolomid induserte en objektiv responsrate etter RECIST-kriterier hos 12 % av tungt forbehandlede pasienter med avansert CRC og MGMT-promotor 6-metylering. Behandlingen ble godt tolerert, og den eneste grad 4 toksisiteten var én trombocytopeniepisode (3%). Studien nådde sitt primære endepunkt med akseptabel responsrate, med en sykdomskontrollrate på 31 %, en median PFS (progresjonsfri overlevelse) og OS (total overlevelse) på henholdsvis 1,8 og 8,4 måneder. Andre studier i karsinoidcellelinjer viste synergistisk celledrap hvis 5-FU (5-fluorouracil) og TMZ (temozolomid) ble levert på en tidsplanavhengig måte. Fra disse translasjonsstudiene har det blitt formulert CAPTEM-regimet ved bruk av TMZ i 5 dager ved 150-200 mg/m2/dag total daglig dose på dag 10-14 (gitt i oral dosering to ganger daglig), med capecitabin 750 mg/m2 PO ( per OS) BID på dag 1-14 i en 28-dagers syklus. Bruken av TMZ i BID (BIS i DIE) dosering i stedet for daglig dosering ble gjort fordi den første dosen binder 6-MGMT nivåer, og dermed lar den andre dosen metylere guaniner med redusert reparasjon fra MGMT. Gitt den potensielle synergien av CAPTEM-kombinasjon i CRC, planla etterforskerne en randomisert studie av andrelinjes CAPTEM vs. FOLFIRI etter svikt i tidligere førstelinje-oksaliplatinbasert behandling. Studiedesign Åpen, randomisert, multisenter, fase II-studie designet for å estimere effekten av CAPTEM versus FOLFIRI som andrelinjebehandling hos MGMT-metylerte, RAS-muterte avanserte CRC-pasienter som har progrediert på eller etter førstelinje-oksaliplatinholdig kjemoterapi for metastatisk sykdom . MGMT vil bli vurdert sentralt ved Pathology Department of Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori før påmelding. Minimum ti 3-mikrons ufargede seksjoner på ladede lysbilder av svulst vil være nødvendig, og metyleringsstatus vil gis innen maksimalt syv dager til studiesentrene. Tilstedeværelse av RAS-mutasjon vil bli vurdert ved hvert lokalt deltakende senter. Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 til en av to behandlingsarmer:

• Arm A (eksperimentell arm): CAPTEM

• Arm B (kontrollarm): FOLFIRI-studiebehandling vil bli gitt i sykluser som gjentas hver 28. dag for arm A og hver 14. dag for arm B. Pasienter i arm A vil få capecitabin ved oral dose på 1500 mg/mq/die ​​bidd fra kl. dag 1 til dag 14 hver 28. dag pluss temozolomid 150 mg/mq/die ​​bid fra dag 10 til 14 hver 28. dag. Pasienter i arm B vil motta FOLFIRI kjemoterapi fra dag

  1 q2w (hver syklus) som starter på dag 1 av syklus 1. FOLFIRI består av irinotekan (startdose på 180 mg/m2) kun på dag én; 5-FU 7 (startbolus og 22-timers infusjonsdoser på henholdsvis 400 mg/m2 og 600 mg/m2), og leukovorin (racemisk, startdose på 200 mg/m2 eller L-form, startdose på 100 mg/ m2) i to påfølgende dager. Behandlingen vil fortsette i opptil 6 sykluser i arm A og opptil 12 sykluser i arm B eller opp til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke. Randomisering vil bli stratifisert på tvers av behandlingsarmene av følgende forhåndsdefinerte stratifiseringsvariabler: sykdomsprogresjon innen 9 måneder fra starten av førstelinje-oksaliplatinholdig kjemoterapi (< vs. ≥9 måneder); tidligere bevacizumab i kombinasjon med oksaliplatin-basert kjemoterapi (ja vs. nei). Effektvurderinger vil bli utført hver 2. syklus i arm A og hver 4. syklus i arm B frem til progresjon. Studien forventes å inkludere omtrent 82 pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene. Antall studiesentre 10 sentre i Italia Primært mål og tilsvarende sluttpunkt

• For å evaluere effekten, målt ved progresjonsfri overlevelse, av FOLFIRI (administrert annenhver uke) versus CAPTEM (administrert fire uker) Sekundære mål og tilsvarende sluttpunkter
• For å evaluere aktiviteten til de to regimene, målt ved responsrate; sekundære effektendepunkter inkluderer også varighet av respons og total overlevelse av FOLFIRI (administrert annenhver uke) versus CAPTEM (administrert fire uker)
• For å evaluere sikkerheten til FOLFIRI versus CAPTEM
• For å vurdere livskvaliteten målt ved livskvalitetsspørreskjemaer (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statistisk metodikk Ifølge de publiserte resultatene fra GERCOR-studien, median progresjonsfri overlevelse under andrelinjebehandling med crossover fra FOLFOX til FOLFIRI var 2,3 måneder (regnet fra start av andrelinjebehandling med FOLFIRI). En ensidig loggrangeringstest med en samlet prøvestørrelse på 82 forsøkspersoner (41 i kontrollgruppen og 41 i studiegruppen) oppnår 90 % kraft ved et 5 % signifikansnivå for å oppdage en økning i median progresjonsfri overlevelse fra 2 måneder av kontrollgruppen til 4 måneder. Studien varer i 30 måneder hvorav fagopptjening (inngang) skjer i 24 måneder