Tutkimus CAPTEM:in ja FOLFIRIn vertailusta toisen linjan hoitona pitkälle edenneillä paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilailla (CAPTEM)

Kolorektaalisyöpä (CRC) on kolmanneksi yleisimmin diagnosoitu syöpä miehillä ja toinen naisilla, sillä vuonna 2008 arvioitiin yli 1,2 miljoonaa uutta syöpätapausta ja 608 700 kuolemantapausta. Noin 35 %:lla CRC-potilaista on vaiheen IV metastaattinen sairaus diagnoosihetkellä, ja 20-50 % vaiheen II tai III taudista etenee vaiheeseen IV jossain vaiheessa taudin kulun aikana. Vaiheen IV CRC:n ennuste on surkea: 5 vuoden eloonjäämisaste on <10 %, ja optimaalista tukihoitoa ilman kemoterapiaa saaneiden potilaiden eloonjäämisajan mediaani on noin 5 kuukautta. Hypoteesi/perustelut Pitkälle edenneessä CRC:ssä kemorefraktaarisen sairauden esiintyminen on suuri terapeuttinen haaste riittävän suorituskyvyn olemassaololle mahdollisten lisähoitojen saamiseksi, mutta tehokkaiden lääkkeiden puuttuminen, joita voidaan tarjota potilaille näyttöön perustuvalla algoritmilla. Potilaita, jotka edistyvät kaikkien hyväksyttyjen hoitojen jälkeen, voidaan yleisesti katsoa sopiviksi uusiin tutkimuslääkkeisiin tai -strategioihin. Siten personoidun lääketieteen aikakaudella kasvainten molekyyliprofilointi voi johtaa terapeuttisten kohteiden tai ennustavien biomarkkerien tunnistamiseen farmakologista interventiota varten. DNA:n korjausgeeni O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (MGMT) vastaa alkyyliryhmien eliminoimisesta guaniinin O6-asemasta. Jos se ei ole aktiivinen, se voi olla osallisena kolorektaalisen tuumorigeneesin varhaisissa vaiheissa mutaationopeuden lisääntymisen kautta, erityisesti KRAS-geenin G-to-A-pistemutaatioiden vuoksi. MGMT:n epigeneettinen hiljentäminen kolorektaalisen tuumorigeneesin aikana liittyy CpG-saaren hypermetylaatioon sen promoottorissa. Tämä transkriptionaalinen geenin hiljentäminen on vastuussa 06-alkyyliguaniiniadditioiden vähentyneestä DNA-korjauksesta, minkä seurauksena kemiallinen herkkyys alkyloiville aineille, erityisesti dakarbatsiinille ja sen oraaliselle aihiolääketemotsolomidille, lisääntyy. Aiemmassa vaiheen II tutkimuksessa tutkijat osoittivat, että temotsolomidi indusoi objektiivisen vastenopeuden RECIST-kriteerien mukaan 12 %:lla raskaasti esihoidetuista potilaista, joilla oli edennyt CRC- ja MGMT-promoottorin 6 metylaatio. Hoito oli hyvin siedetty, ja ainoa asteen 4 toksisuus oli yksi trombosytopeniajakso (3 %). Tutkimus saavutti ensisijaisen päätepisteensä hyväksyttävällä vasteprosentilla, jolloin sairauden hallintaprosentti oli 31 %, PFS (progression vapaa eloonjääminen) mediaani ja OS (kokonaiseloonjääminen) oli vastaavasti 1,8 ja 8,4 kuukautta. Muut karsinoidisolulinjoilla tehdyt tutkimukset osoittivat synergistisen solun tappamisen, jos 5-FU:ta (5-fluorourasiili) ja TMZ:tä (temotsolomidi) annettiin aikataulusta riippuvaisella tavalla. Näistä translaatiotutkimuksista on muotoiltu CAPTEM-ohjelma käyttäen TMZ:ta 5 päivän ajan 150-200 mg/m2/vrk kokonaisvuorokausiannoksena päivinä 10-14 (annostettuna kahdesti päivässä suun kautta), kapesitabiinin ollessa 750 mg/m2 PO ( käyttöjärjestelmäkohtaisesti) BID 28 päivän syklin päivinä 1–14. TMZ:n käyttö BID-annostuksissa (BIS DIE:ssä) päivittäisen annostelun sijaan tehtiin, koska ensimmäinen annos sitoo 6-MGMT-tasoja, mikä mahdollistaa toisen annoksen metyloida guaniinit vähentyneellä korjauksella MGMT:stä. Ottaen huomioon CAPTEM-yhdistelmän mahdollinen synergia CRC:ssä, tutkijat suunnittelivat satunnaistetun tutkimuksen toisen linjan CAPTEM vs. FOLFIRI aiemman ensimmäisen linjan oksaliplatiinipohjaisen hoidon epäonnistumisen jälkeen. Tutkimussuunnitelma Avoin, satunnaistettu, monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan CAPTEMin tehoa FOLFIRIin verrattuna toisen linjan hoitona MGMT-metyloituneilla, RAS-mutatoituneilla pitkälle edenneillä CRC-potilailla, jotka ovat edenneet metastaattisen sairauden ensimmäisen linjan oksaliplatiinia sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen . MGMT arvioidaan keskitetysti Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumorin patologian osastolla ennen ilmoittautumista. Vähintään kymmenen 3 mikronin värjäämätöntä leikettä tuumorin varautuneille objektilaseille vaaditaan, ja metylaatiostatus toimitetaan tutkimuskeskuksille enintään seitsemän päivän kuluessa. RAS-mutaation esiintyminen arvioidaan jokaisessa paikallisessa osallistuvassa keskuksessa. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 toiseen kahdesta hoitohaarasta:

• Varsi A (kokeellinen käsi): CAPTEM

• Käsivarsi B (kontrolliryhmä): FOLFIRI-tutkimushoitoa annetaan jaksoina, jotka toistetaan 28 päivän välein ryhmässä A ja 14 päivän välein ryhmässä B. Potilaat ryhmässä A saavat kapesitabiinia suun kautta annoksena 1500 mg/mq/kahdesti alkaen päivästä 1 päivään 14 joka 28. päivä plus temotsolomidi 150 mg/mq/die ​​bid alkaen päivästä 10-14 28 päivän välein. Käsivarren B potilaat saavat FOLFIRI-kemoterapiaa päivästä alkaen

  1 q2w (joka sykli) alkaen syklin 1 päivästä 1. FOLFIRI koostuu irinotekaanista (aloitusannos 180 mg/m2) vain ensimmäisenä päivänä; 5-FU 7 (aloitusbolus ja 22 tunnin infuusioannokset 400 mg/m2 ja 600 mg/m2) ja leukovoriini (raseeminen, aloitusannos 200 mg/m2 tai L-muoto, aloitusannos 100 mg/m2) m2) kahtena peräkkäisenä päivänä. Hoitoa jatketaan enintään 6 sykliä käsivarressa A ja enintään 12 sykliä haarassa B tai taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen tai tietoisen suostumuksen peruuttamiseen asti. Satunnaistaminen ositetaan eri hoitoryhmissä seuraavien ennalta määritettyjen ositusmuuttujien perusteella: taudin eteneminen 9 kuukauden sisällä ensimmäisen linjan oksaliplatiinia sisältävän kemoterapian aloittamisesta (< vs. ≥ 9 kuukautta); aiempi bevasitsumabi yhdistettynä oksaliplatiinipohjaiseen kemoterapiaan (kyllä ​​vs. ei). Tehoarvioinnit suoritetaan 2 syklin välein käsivarressa A ja 4 syklin välein haarassa B etenemiseen asti. Tutkimukseen odotetaan osallistuvan noin 82 potilasta, jotka täyttävät kelpoisuusvaatimukset. Opintokeskusten lukumäärä 10 keskusta Italiassa Ensisijainen tavoite ja vastaava päätepiste

• Arvioida FOLFIRIn tehokkuutta (annostetaan joka toinen viikko) verrattuna CAPTEM-hoitoon (annostetaan neljän viikon välein) Toissijaiset tavoitteet ja vastaavat päätepisteet mitattuna etenemisvapaalla eloonjäämisellä.
• Arvioida näiden kahden hoito-ohjelman aktiivisuus vastenopeudella mitattuna; toissijaisia ​​tehon päätepisteitä ovat myös vasteen kesto ja FOLFIRIn kokonaiseloonjääminen (annettiin joka toinen viikko) verrattuna CAPTEM-hoitoon (annostetaan neljän viikon välein)
• Arvioida FOLFIRIn turvallisuutta verrattuna CAPTEMiin
• Elämänlaadun arvioiminen elämänlaatukyselyillä mitattuna (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Tilastollinen metodologia GERCOR-tutkimuksen julkaistujen tulosten mukaan etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani toisen linjan hoidon aikana FOLFOXin yhdistelmällä 2,3 kuukautta (laskettu toisen linjan FOLFIRI-hoidon alusta). Yksipuolinen log rank-testi, jonka kokonaisotoskoko on 82 henkilöä (41 kontrolliryhmässä ja 41 tutkimusryhmässä), saavuttaa 90 % tehon 5 %:n merkitsevyystasolla, jotta havaitaan etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani lisääntyminen 2 kuukauden jälkeen. kontrolliryhmästä 4 kuukauteen. Opiskelu kestää 30 kuukautta, josta oppiainekertymä (saapuminen) tapahtuu 24 kuukaudessa