Undersøgelse for at sammenligne CAPTEM vs FOLFIRI som andenlinjebehandling hos avancerede, kolorektal cancerpatienter (CAPTEM)

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje hyppigst diagnosticerede kræftsygdom hos mænd og den anden hos kvinder, med over 1,2 millioner nye kræfttilfælde og 608.700 dødsfald, der anslås at have fundet sted i 2008. Ca. 35 % af CRC-patienter præsenterer en trin IV metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet, og 20 %-50 % af trin II eller III sygdom vil udvikle sig til trin IV på et tidspunkt i løbet af sygdomsforløbet. Stadie IV CRC har en dyster prognose: 5-års overlevelsesraten er <10%, og median overlevelsestid for patienter, der får optimal understøttende behandling uden kemoterapi, er cirka 5 måneder. Hypotese/rationale I fremskreden CRC udgør forekomsten af ​​kemo-refraktær sygdom en stor terapeutisk udfordring for tilstedeværelsen af ​​en tilstrækkelig præstationsstatus til potentielt at modtage yderligere behandlinger, men fravær af effektive lægemidler, som kan tilbydes patienter med en evidensbaseret algoritme. Patienter, der udvikler sig efter alle godkendte behandlinger, kan generelt anses for at være egnede til nye undersøgelseslægemidler eller -strategier. I en tid med personlig medicin kan tumormolekylær profilering således føre til identifikation af terapeutiske mål eller prædiktive biomarkører for farmakologisk intervention. DNA-reparationsgenet O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) er ansvarlig for elimineringen af ​​alkylgrupper fra O6-positionen af ​​guanin. Hvis det er inaktivt, kan det være involveret i tidlige trin af kolorektal tumorigenese gennem en stigning i mutationshastigheden, især G-til-A-punktmutationer af KRAS-genet. Epigenetisk silencing af MGMT under kolorektal tumorigenese er forbundet med hypermethylering af CpG-øen i dens promotor. Denne transkriptionelle gendæmpning er ansvarlig for formindsket DNA-reparation af O6-alkylguaninaddukter med den konsekvens, at den øger kemofølsomheden over for alkyleringsmidler, især dacarbazin og dets orale prodrug temozolomid. I et tidligere fase II-studie viste efterforskerne, at temozolomid inducerede en objektiv responsrate ved RECIST-kriterier hos 12 % af stærkt forbehandlede patienter med fremskreden CRC og MGMT-promotor 6-methylering. Behandlingen var veltolereret, og den eneste grad 4-toksicitet var én trombocytopeni-episode (3%). Forsøget nåede sit primære slutpunkt med acceptabel responsrate med en sygdomskontrolrate på 31 %, en median PFS (progressionsfri overlevelse) og OS (samlet overlevelse) på henholdsvis 1,8 og 8,4 måneder. Andre undersøgelser i carcinoidcellelinjer viste synergistisk celledrab, hvis 5-FU (5-fluorouracil) og TMZ (temozolomid) blev leveret på en tidsplanafhængig måde. Ud fra disse translationelle undersøgelser er det blevet formuleret CAPTEM-regimet ved hjælp af TMZ i 5 dage ved 150-200 mg/m2/dag total daglig dosis på dag 10-14 (givet i BID oral dosering), med capecitabin 750 mg/m2 PO ( per OS) BID på dag 1-14 i en 28-dages cyklus. Anvendelsen af ​​TMZ i BID (BIS i DIE) dosering i stedet for daglig dosering blev gjort, fordi den første dosis binder 6-MGMT niveauer, hvilket gør det muligt for den anden dosis at methylere guaniner med nedsat reparation fra MGMT. I betragtning af den potentielle synergi af CAPTEM-kombination i CRC, planlagde efterforskerne en randomiseret undersøgelse af anden-linje CAPTEM vs. FOLFIRI efter svigt af tidligere første-linje oxaliplatin-baseret behandling. Studiedesign Åbent, randomiseret, multicenter, fase II-forsøg designet til at estimere effektiviteten af ​​CAPTEM versus FOLFIRI som andenlinjebehandling hos MGMT-methylerede, RAS-muterede fremskredne CRC-patienter, som har udviklet sig på eller efter førstelinje-oxaliplatin-holdig kemoterapi mod metastatisk sygdom . MGMT vil blive vurderet centralt på Pathology Department of Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori forud for tilmelding. Der kræves et minimum af ti 3-mikron ufarvede snit på ladede slides af tumor, og methyleringsstatus vil blive givet inden for maksimalt syv dage til studiecentrene. Tilstedeværelsen af ​​RAS-mutation vil blive vurderet på hvert lokalt deltagende center. Kvalificerede patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til en af ​​to behandlingsarme:

• Arm A (eksperimentel arm): CAPTEM

• Arm B (kontrolarm): FOLFIRI-undersøgelsesbehandling vil blive givet i cyklusser, der gentages hver 28. dag for arm A og hver 14. dag for arm B. Patienter i arm A vil modtage capecitabin i den orale dosis på 1500 mg/mq/die ​​bid fra kl. dag 1 til dag 14 hver 28. dag plus temozolomid 150 mg/mq/die ​​bid, startende på dag 10 til 14 hver 28. dag. Patienter i arm B vil modtage FOLFIRI kemoterapi fra dag

  1 q2w (hver cyklus) startende på dag 1 i cyklus 1. FOLFIRI består kun af irinotecan (startdosis på 180 mg/m2) på dag ét; 5-FU 7 (startbolus og 22-timers infusionsdoser på henholdsvis 400 mg/m2 og 600 mg/m2) og leucovorin (racemisk, startdosis på 200 mg/m2 eller L-form, startdosis på 100 mg/ m2) i to på hinanden følgende dage. Behandlingen vil fortsætte i op til 6 cyklusser i arm A og op til 12 cyklusser i arm B eller op til sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning af informeret samtykke. Randomisering vil blive stratificeret på tværs af behandlingsarmene ved hjælp af følgende foruddefinerede stratifikationsvariable: sygdomsprogression inden for 9 måneder fra starten af ​​førstelinje-oxaliplatin-holdig kemoterapi (< vs. ≥9 måneder); tidligere bevacizumab i kombination med oxaliplatin-baseret kemoterapi (ja vs. nej). Effektvurderinger vil blive udført hver anden cyklus i arm A og hver 4 cyklus i arm B indtil progression. Undersøgelsen forventes at inkludere ca. 82 patienter, der opfylder kriterierne for berettigelse. Antal studiecentre 10 centre i Italien Primært mål og tilsvarende slutpunkt

• For at evaluere effekten, målt ved progressionsfri overlevelse, af FOLFIRI (administreret hver anden uge) versus CAPTEM (administreret 4-ugers) Sekundære mål og tilsvarende slutpunkter
• At evaluere aktiviteten af ​​de to regimer, målt ved responsrate; sekundære effektmål inkluderer også varighed af respons og samlet overlevelse af FOLFIRI (administreret hver anden uge) versus CAPTEM (administreret 4-ugers)
• For at evaluere sikkerheden af ​​FOLFIRI versus CAPTEM
• For at vurdere livskvaliteten målt ved livskvalitetsspørgeskemaer (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statistisk metodik Ifølge de offentliggjorte resultater af GERCOR-studiet er median progressionsfri overlevelse under andenlinjebehandling med crossover fra FOLFOX til FOLFIRI var 2,3 måneder (beregnet fra start af andenlinjebehandling med FOLFIRI). En ensidig log-rangtest med en samlet prøvestørrelse på 82 forsøgspersoner (41 i kontrolgruppen og 41 i undersøgelsesgruppen) opnår 90 % kraft ved et 5 % signifikansniveau til at påvise en stigning i median progressionsfri overlevelse fra 2 måneder af kontrolgruppen til 4 måneder. Undersøgelsen varer i 30 måneder, hvoraf fagtilvækst (indgang) sker i 24 måneder