Badanie porównujące CAPTEM z FOLFIRI jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (CAPTEM)

Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem u mężczyzn i drugim u kobiet, z ponad 1,2 miliona nowych przypadków raka i 608 700 zgonów, które według szacunków miały miejsce w 2008 roku. Około 35% pacjentów z CRC w momencie rozpoznania ma przerzuty w stadium IV, a 20%-50% choroby w stadium II lub III przejdzie do stadium IV w pewnym momencie przebiegu choroby. RJG IV stopnia wiąże się z fatalnymi rokowaniami: 5-letnie przeżycie wynosi <10%, a mediana czasu przeżycia chorych otrzymujących optymalne leczenie podtrzymujące bez chemioterapii wynosi około 5 miesięcy. Hipoteza/uzasadnienie W zaawansowanym CRC występowanie choroby opornej na chemioterapię stanowi główne wyzwanie terapeutyczne w zakresie obecności odpowiedniego stanu sprawności umożliwiającego potencjalne poddanie się dalszemu leczeniu, ale braku skutecznych leków, które można by zaproponować pacjentom za pomocą algorytmu opartego na dowodach. Pacjenci, u których nastąpiła progresja po wszystkich zatwierdzonych terapiach, mogą być generalnie uznani za odpowiednich do nowych leków lub strategii eksperymentalnych. Zatem w dobie medycyny spersonalizowanej profilowanie molekularne guza może prowadzić do identyfikacji celów terapeutycznych lub biomarkerów prognostycznych dla interwencji farmakologicznej. Gen naprawy DNA metylotransferaza O6-metyloguanino-DNA (MGMT) jest odpowiedzialny za eliminację grup alkilowych z pozycji O6 guaniny. Jeśli jest nieaktywny, może być zaangażowany we wczesne etapy nowotworzenia jelita grubego poprzez zwiększenie tempa mutacji, zwłaszcza mutacji punktowych G-do-A genu KRAS. Epigenetyczne wyciszanie MGMT podczas nowotworu jelita grubego jest związane z hipermetylacją wyspy CpG w jej promotorze. To wyciszanie genów transkrypcyjnych jest odpowiedzialne za zmniejszoną naprawę DNA adduktów O6-alkiloguaniny, czego konsekwencją jest zwiększenie chemowrażliwości na środki alkilujące, w szczególności dakarbazynę i jej doustny prolek temozolomid. We wcześniejszym badaniu II fazy badacze wykazali, że temozolomid wywołał obiektywny odsetek odpowiedzi według kryteriów RECIST u 12% wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z zaawansowaną metylacją CRC i promotora 6 MGMT. Leczenie było dobrze tolerowane, a jedyną toksycznością 4. stopnia był jeden epizod małopłytkowości (3%). Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy akceptowalnego wskaźnika odpowiedzi, z odsetkiem kontroli choroby na poziomie 31%, medianą PFS (przeżycie wolne od progresji) i OS (przeżycie całkowite) wynoszące odpowiednio 1,8 i 8,4 miesiąca. Inne badania na liniach komórkowych rakowiaków wykazały synergistyczne zabijanie komórek, jeśli 5-FU (5-fluorouracyl) i TMZ (temozolomid) były podawane w sposób zależny od harmonogramu. Na podstawie tych badań translacyjnych opracowano schemat CAPTEM z użyciem TMZ przez 5 dni w całkowitej dawce dobowej 150-200 mg/m2 pc./dobę w dniach 10-14 (podawanej doustnie dwa razy na dobę), z kapecytabiną 750 mg/m2 pc. na OS) BID w dniach 1-14 28-dniowego cyklu. Zastosowano TMZ w dawkowaniu BID (BIS w DIE) zamiast codziennego dawkowania, ponieważ pierwsza dawka wiąże poziomy 6-MGMT, umożliwiając w ten sposób drugiej dawce metylowanie guaniny przy zmniejszonej naprawie z MGMT. Biorąc pod uwagę potencjalną synergię skojarzenia CAPTEM w CRC, badacze zaplanowali randomizowane badanie drugiego rzutu CAPTEM vs. FOLFIRI po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia pierwszego rzutu opartego na oksaliplatynie. Projekt badania Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy II mające na celu oszacowanie skuteczności CAPTEM w porównaniu z FOLFIRI jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego z metylacją MGMT i mutacją RAS, u których wystąpiła progresja podczas lub po chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej oksaliplatynę z powodu choroby przerzutowej . MGMT będzie oceniane centralnie na Wydziale Patologii Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori przed rejestracją. Wymaganych będzie co najmniej dziesięć 3-mikronowych niebarwionych skrawków na naładowanych preparatach guza, a status metylacji zostanie dostarczony do ośrodków badawczych w ciągu maksymalnie siedmiu dni. Obecność mutacji RAS zostanie oceniona w każdym lokalnym ośrodku uczestniczącym. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia:

• Ramię A (ramię eksperymentalne): CAPTEM

• Ramię B (ramię kontrolne): Badany lek FOLFIRI będzie podawany w cyklach powtarzanych co 28 dni w ramieniu A i co 14 dni w ramieniu B. Pacjenci w ramieniu A będą otrzymywać kapecytabinę w dawce doustnej 1500 mg/m2 pc./dobę dwa razy na dobę od dzień 1 do dnia 14 co 28 dni plus temozolomid 150 mg/mq/die ​​dwa razy dziennie począwszy od dnia 10 do 14 co 28 dni. Pacjenci w ramieniu B będą otrzymywać chemioterapię FOLFIRI począwszy od dnia

  1 co 2 tyg. (każdy cykl) począwszy od 1. dnia cyklu 1. FOLFIRI składa się z irynotekanu (dawka początkowa 180 mg/m2 pc.) tylko w 1. dniu; 5-FU 7 (początkowy bolus i 22-godzinny wlew odpowiednio dawki 400 mg/m2 i 600 mg/m2) oraz leukoworyna (racemiczna, dawka początkowa 200 mg/m2 lub forma L, dawka początkowa 100 mg/m2 m2) przez dwa kolejne dni. Leczenie będzie kontynuowane przez maksymalnie 6 cykli w ramieniu A i do 12 cykli w ramieniu B lub do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody. Randomizacja będzie stratyfikowana w grupach terapeutycznych według następujących predefiniowanych zmiennych stratyfikacyjnych: progresja choroby w ciągu 9 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej oksaliplatynę (< vs. ≥9 miesięcy); wcześniejsze bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na oksaliplatynie (tak vs. nie). Oceny skuteczności będą przeprowadzane co 2 cykle w ramieniu A i co 4 cykle w ramieniu B, aż do wystąpienia progresji. Oczekuje się, że do badania zostanie włączonych około 82 pacjentów spełniających kryteria kwalifikacji. Liczba ośrodków badawczych 10 ośrodków we Włoszech Główny cel i odpowiadający mu punkt końcowy

• Ocena skuteczności, mierzonej przeżyciem wolnym od progresji, FOLFIRI (podawanego co 2 tygodnie) w porównaniu z CAPTEM (podawanym co cztery tygodnie) Cele drugorzędowe i odpowiadające im punkty końcowe
• Aby ocenić aktywność dwóch schematów, mierzoną odsetkiem odpowiedzi; drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmują również czas trwania odpowiedzi i całkowite przeżycie FOLFIRI (podawany co 2 tygodnie) w porównaniu z CAPTEM (podawany co 4 tygodnie)
• Aby ocenić bezpieczeństwo FOLFIRI w porównaniu z CAPTEM
• Aby ocenić jakość życia mierzoną za pomocą kwestionariuszy jakości życia (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Metodologia statystyczna Zgodnie z opublikowanymi wynikami badania GERCOR mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby podczas leczenia drugiej linii z przejściem z FOLFOX do FOLFIRI wynosił 2,3 miesiąca (liczony od rozpoczęcia drugiego rzutu leczenia FOLFIRI). Jednostronny test logarytmiczny rang z całkowitą wielkością próby 82 osób (41 w grupie kontrolnej i 41 w grupie badanej) osiąga moc 90% na poziomie istotności 5%, aby wykryć wzrost mediany przeżycia wolnego od progresji od 2 miesięcy grupy kontrolnej do 4 miesięcy. Badanie trwa 30 miesięcy, z czego naliczenie przedmiotu (wpis) następuje w ciągu 24 miesięcy