進行性結腸直腸がん患者の二次治療として CAPTEM と FOLFIRI を比較する研究 (CAPTEM)

結腸直腸がん (CRC) は、男性で 3 番目に多く、女性で 2 番目に多く診断されるがんであり、2008 年には 120 万人以上が新たにがんに罹患し、608,700 人が死亡したと推定されています。 CRC 患者の約 35% は、診断時にステージ IV の転移性疾患を示し、ステージ II または III の疾患の 20% ～ 50% は、疾患経過のある時点でステージ IV に進行します。 ステージ IV の CRC は予後が悪く、5 年生存率は 10% 未満であり、化学療法なしで最適な支持療法を受けた患者の生存期間の中央値は約 5 か月です。 仮説/理論的根拠 進行性 CRC では、化学療法抵抗性疾患の発生は、さらなる治療を受ける可能性がある十分なパフォーマンス ステータスの存在に対する主要な治療上の課題をもたらしますが、エビデンスに基づくアルゴリズムを使用して患者に提供される可能性のある有効な薬剤が存在しません。 承認されたすべての治療後に進行した患者は、一般に、新しい治験薬または治験戦略に適していると見なされる場合があります。 したがって、個別化医療の時代において、腫瘍分子プロファイリングは、薬理学的介入のための治療標的または予測バイオマーカーの同定につながる可能性があります。 DNA 修復遺伝子 O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ (MGMT) は、グアニンの O6 位置からのアルキル基の除去に関与しています。 非活性の場合、特に KRAS 遺伝子の G から A への点突然変異率の増加を通じて、結腸直腸腫瘍形成の初期段階に関与している可能性があります。 結腸直腸腫瘍形成中の MGMT のエピジェネティックなサイレンシングは、そのプロモーターの CpG アイランドの高メチル化と関連しています。 この転写遺伝子サイレンシングは、O6-アルキルグアニン付加体の DNA 修復の減少の原因であり、その結果、アルキル化剤、特にダカルバジンとその経口プロドラッグであるテモゾロミドに対する化学感受性が高まります。 以前の第 II 相試験で、治験責任医師らは、テモゾロミドが進行 CRC および MGMT プロモーター 6 メチル化を有する重度の前治療を受けた患者の 12% で、RECIST 基準による客観的奏効率を誘導したことを示しました。 治療は忍容性が高く、グレード 4 の毒性は血小板減少症の 1 回のエピソード (3%) のみでした。 この試験は、主要評価項目である許容可能な奏効率を達成し、病勢コントロール率は 31%、PFS (無増悪生存期間) および OS (全生存期間) の中央値はそれぞれ 1.8 か月および 8.4 か月でした。 カルチノイド細胞株の他の研究では、5-FU (5-フルオロウラシル) と TMZ (テモゾロミド) がスケジュールに依存した方法で送達された場合、相乗的な細胞死滅が実証されました。 これらのトランスレーショナル研究から、カペシタビン 750 mg/m2 PO ( OS ごと) 28 日サイクルの 1 ～ 14 日目の BID。 毎日の投与の代わりにBID（DIEのBIS）投与でTMZを使用したのは、最初の投与が6-MGMTレベルに結合し、2回目の投与でMGMTからの修復が減少したグアニンをメチル化できるためです。 CRC における CAPTEM 併用の潜在的な相乗効果を考慮して、研究者らは、以前の第一選択治療であるオキサリプラチンベースの治療が失敗した後、第二選択治療である CAPTEM と FOLFIRI の無作為試験を計画しました。 研究デザイン 転移性疾患に対する一次治療としてオキサリプラチンを含む化学療法中または治療後に進行した MGMT メチル化 RAS 変異進行 CRC 患者における二次治療としての CAPTEM と FOLFIRI の有効性を推定するために設計された非盲検、無作為化、多施設共同、第 II 相試験. MGMTは、登録前にFondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumoriの病理学部門で集中的に評価されます。 腫瘍の荷電スライド上の 3 ミクロンの未染色切片が最低 10 枚必要であり、メチル化状態は最大 7 日以内に研究センターに提供されます。 RAS 変異の存在は、各地域の参加センターで評価されます。 適格な患者は、2 つの治療群のいずれかに 1:1 の比率で無作為に割り付けられます。

• A群（実験群）：CAPTEM

• アーム B (対照アーム): FOLFIRI 研究治療は、アーム A では 28 日ごと、アーム B では 14 日ごとに繰り返されるサイクルで与えられます。 28 日ごとに 1 日目から 14 日目まで、テモゾロミド 150 mg/mq/die を 28 日ごとに 10 日目から 14 日目に開始。 アームBの患者は、日からFOLFIRI化学療法を受けます

  FOLFIRI は、1 日目のみイリノテカン (開始用量 180 mg/m2) で構成されます。 5-FU 7 (開始ボーラスおよび 22 時間注入用量でそれぞれ 400 mg/m2 および 600 mg/m2)、およびロイコボリン (ラセミ体、開始用量 200 mg/m2 または L 型、開始用量 100 mg/m2) m2) 連続 2 日間。 治療は、アームAで最大6サイクル、アームBで最大12サイクル、または疾患の進行、許容できない毒性、またはインフォームドコンセントの撤回まで継続します。 無作為化は、次の事前定義された層別化変数によって治療群全体で層別化されます。第一選択のオキサリプラチンを含む化学療法の開始から9か月以内の疾患の進行（<対> 9か月）。ベバシズマブとオキサリプラチンベースの化学療法の併用歴（はい vs. いいえ）。 有効性評価は、アーム A では 2 サイクルごと、アーム B では進行まで 4 サイクルごとに実行されます。 この研究には、適格基準を満たす約82人の患者が登録される予定です。 学習センターの数 イタリアの 10 センター 主な目的と対応するエンドポイント

• FOLFIRI（2週間ごとに投与）とCAPTEM（4週間ごとに投与）の無増悪生存期間によって測定される有効性を評価する 副次的な目的と対応するエンドポイント
• 応答率によって測定されるように、2 つのレジメンの活性を評価します。副次的有効性評価項目には、FOLFIRI (2 週間ごとに投与) と CAPTEM (4 週間ごとに投与) の奏功期間と全生存期間も含まれます。
• FOLFIRI と CAPTEM の安全性を評価する
• 生活の質に関するアンケート (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) で測定された生活の質を評価する 統計的方法論FOLFIRI までの期間は 2.3 か月でした（FOLFIRI による二次治療の開始から計算）。 全体のサンプルサイズが 82 人の被験者 (対照群で 41 人、研究群で 41 人) の片側ログランク検定は、5% の有意水準で 90% の検出力を達成し、2 か月からの無増悪生存期間の中央値の増加を検出します。対照群の 4 ヶ月。 研究は 30 か月続き、被験者の発生 (エントリ) は 24 か月で発生します。