Estudo para comparar CAPTEM vs FOLFIRI como tratamento de segunda linha em pacientes com câncer colorretal avançado (CAPTEM)

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comumente diagnosticado em homens e o segundo em mulheres, com mais de 1,2 milhão de novos casos de câncer e 608.700 mortes estimadas em 2008. Aproximadamente 35% dos pacientes com CCR apresentam uma doença metastática em estágio IV no momento do diagnóstico, e 20% a 50% da doença em estágio II ou III progredirão para o estágio IV em algum momento durante o curso da doença. O CCR estágio IV carrega um prognóstico sombrio: a taxa de sobrevida em 5 anos é <10%, e o tempo médio de sobrevida dos pacientes que recebem tratamento de suporte ideal sem quimioterapia é de aproximadamente 5 meses. Hipótese/razão No CCR avançado, a ocorrência de doença quimiorrefratária representa um grande desafio terapêutico pela presença de um estado de desempenho adequado para potencialmente receber tratamentos adicionais, mas ausência de medicamentos eficazes que possam ser oferecidos aos pacientes com um algoritmo baseado em evidências. Os pacientes que progridem após todos os tratamentos aprovados podem ser geralmente considerados adequados para novas drogas ou estratégias em investigação. Assim, na era da medicina personalizada, o perfil molecular do tumor pode levar à identificação de alvos terapêuticos ou biomarcadores preditivos para intervenção farmacológica. O gene de reparo do DNA O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) é responsável pela eliminação de grupos alquil da posição O6 da guanina. Se inativo, pode estar envolvido nas etapas iniciais da tumorigênese colorretal por meio de um aumento da taxa de mutação, particularmente, mutações pontuais G-para-A do gene KRAS. O silenciamento epigenético do MGMT durante a tumorigênese colorretal está associado à hipermetilação da ilha CpG em seu promotor. Este silenciamento do gene transcricional é responsável pela diminuição do reparo do DNA de adutos de O6-alquilguanina, com a consequência de aumentar a quimiossensibilidade a agentes alquilantes em particular dacarbazina e seu pró-fármaco oral temozolomida. Em um estudo anterior de fase II, os pesquisadores mostraram que a temozolomida induziu uma taxa de resposta objetiva pelos critérios RECIST em 12% dos pacientes fortemente pré-tratados com CRC avançado e metilação do promotor 6 de MGMT. O tratamento foi bem tolerado e a única toxicidade de grau 4 foi um episódio de trombocitopenia (3%). O estudo atingiu seu ponto final primário de taxa de resposta aceitável, com uma taxa de controle da doença de 31%, PFS mediana (sobrevida livre de progressão) e OS (sobrevida global) de 1,8 e 8,4 meses, respectivamente. Outros estudos em linhagens de células carcinóides demonstraram morte celular sinérgica se 5-FU (5-fluorouracil) e TMZ (temozolomida) fossem administrados de maneira dependente do cronograma. A partir desses estudos translacionais, foi formulado o regime CAPTEM usando TMZ por 5 dias na dose diária total de 150-200 mg/m2/dia nos dias 10-14 (administrado em dosagem oral BID), com capecitabina 750 mg/m2 PO ( por OS) BID nos dias 1-14 de um ciclo de 28 dias. O uso de TMZ na dosagem de BID (BIS em DIE) em vez da dosagem diária foi feito porque a primeira dose se liga aos níveis de 6-MGMT, permitindo assim que a segunda dose metile guaninas com diminuição do reparo de MGMT. Dada a sinergia potencial da combinação CAPTEM no CRC, os investigadores planejaram um estudo randomizado de CAPTEM de segunda linha versus FOLFIRI após falha do tratamento anterior baseado em oxaliplatina de primeira linha. Desenho do estudo Estudo aberto, randomizado, multicêntrico, de Fase II projetado para estimar a eficácia de CAPTEM versus FOLFIRI como tratamento de segunda linha em pacientes com CRC avançado com mutação RAS e metilado MGMT que progrediram durante ou após quimioterapia contendo oxaliplatina de primeira linha para doença metastática . O MGMT será avaliado centralmente no Departamento de Patologia da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori antes da inscrição. Será necessário um mínimo de dez seções não coradas de 3 mícrons em lâminas de tumor carregadas e o status de metilação será fornecido no prazo máximo de sete dias aos Centros de Estudos. A presença da mutação RAS será avaliada em cada centro local participante. Os pacientes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para um dos dois braços de tratamento:

• Braço A (braço experimental): CAPTEM

• Braço B (braço de controle): o tratamento do estudo FOLFIRI será administrado em ciclos repetidos a cada 28 dias para o Braço A e a cada 14 dias para o Braço B. Os pacientes no Braço A receberão capecitabina na dose oral de 1500 mg/mq/die ​​bid de dia 1 ao dia 14 a cada 28 dias mais temozolomida 150 mg/mq/dia duas vezes por dia começando no dia 10 a 14 a cada 28 dias. Os pacientes no braço B receberão quimioterapia FOLFIRI no dia inicial

  1 q2w (todos os ciclos) começando no Dia 1 do Ciclo 1. FOLFIRI consiste em irinotecano (dose inicial de 180 mg/m2) apenas no primeiro dia; 5-FU 7 (bolus inicial e doses infusionais de 22 horas de 400 mg/m2 e 600 mg/m2, respectivamente) e leucovorina (racêmico, dose inicial de 200 mg/m2 ou forma L, dose inicial de 100 mg/m2 m2) por dois dias consecutivos. O tratamento continuará por até 6 ciclos no Braço A e até 12 ciclos no Braço B ou até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado. A randomização será estratificada nos braços de tratamento pelas seguintes variáveis ​​de estratificação predefinidas: progressão da doença dentro de 9 meses desde o início da quimioterapia contendo oxaliplatina de primeira linha (< vs. ≥9 meses); bevacizumab prévio em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina (sim vs. não). As avaliações de eficácia serão realizadas a cada 2 ciclos no Braço A e a cada 4 ciclos no Braço B até a progressão. Espera-se que o estudo inclua aproximadamente 82 pacientes que atendam aos critérios de elegibilidade. Número de centros de estudo 10 centros na Itália Objetivo primário e ponto final correspondente

• Avaliar a eficácia, medida pela sobrevida livre de progressão, de FOLFIRI (administrado a cada 2 semanas) versus CAPTEM (administrado quatro vezes por semana) Objetivos secundários e pontos finais correspondentes
• Avaliar a atividade dos dois regimes, medida pela taxa de resposta; os desfechos secundários de eficácia também incluem a duração da resposta e a sobrevida geral de FOLFIRI (administrado a cada 2 semanas) versus CAPTEM (administrado quatro vezes por semana)
• Avaliar a segurança de FOLFIRI versus CAPTEM
• Para avaliar a qualidade de vida medida pelos questionários de qualidade de vida (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Metodologia estatística De acordo com os resultados publicados do estudo GERCOR, a mediana de sobrevida livre de progressão durante o tratamento de segunda linha com crossover de FOLFOX ao FOLFIRI foi de 2,3 meses (calculado a partir do início do tratamento de segunda linha com FOLFIRI). Um teste de log rank unilateral com um tamanho de amostra geral de 82 indivíduos (41 no grupo de controle e 41 no grupo de estudo) atinge 90% de poder a um nível de significância de 5% para detectar um aumento na sobrevida livre de progressão mediana de 2 meses do grupo controle para 4 meses. O estudo dura 30 meses, dos quais o acúmulo de assunto (entrada) ocorre em 24 meses