Studie om CAPTEM versus FOLFIRI te vergelijken als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met vergevorderde colorectale kanker (CAPTEM)

Colorectale kanker (CRC) is de derde meest gediagnosticeerde kanker bij mannen en de tweede bij vrouwen, met naar schatting meer dan 1,2 miljoen nieuwe gevallen van kanker en 608.700 sterfgevallen in 2008. Ongeveer 35% van de CRC-patiënten vertoont op het moment van de diagnose een gemetastaseerde ziekte van stadium IV, en 20%-50% van de patiënten van stadium II of III zal op enig moment in het ziekteverloop overgaan naar stadium IV. Stadium IV CRC heeft een sombere prognose: de 5-jaarsoverleving is <10% en de mediane overlevingstijd van patiënten die optimale ondersteunende zorg krijgen zonder chemotherapie is ongeveer 5 maanden. Hypothese/redenering Bij gevorderde CRC vormt het optreden van chemorefractaire ziekte een grote therapeutische uitdaging voor de aanwezigheid van een adequate prestatiestatus om mogelijk verdere behandelingen te ontvangen, maar de afwezigheid van effectieve medicijnen die aan patiënten kunnen worden aangeboden met een evidence-based algoritme. Patiënten die vooruitgang boeken na alle goedgekeurde behandelingen, kunnen over het algemeen geschikt worden geacht voor nieuwe onderzoeksgeneesmiddelen of -strategieën. In het tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde kan moleculaire profilering van tumoren dus leiden tot de identificatie van therapeutische doelen of voorspellende biomarkers voor farmacologische interventie. Het DNA-reparatiegen O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) is verantwoordelijk voor de eliminatie van alkylgroepen van de O6-positie van guanine. Als het inactief is, kan het betrokken zijn bij vroege stappen van het ontstaan ​​van colorectale tumoren door een toename van de mutatiesnelheid, met name G-naar-A-puntmutaties van het KRAS-gen. Epigenetische uitschakeling van MGMT tijdens het ontstaan ​​van colorectale tumoren wordt geassocieerd met hypermethylering van het CpG-eiland in zijn promotor. Deze transcriptionele gen-uitschakeling is verantwoordelijk voor verminderde DNA-reparatie van O6-alkylguanine-adducten, met als gevolg een verhoogde chemogevoeligheid voor alkylerende stoffen, in het bijzonder dacarbazine en zijn orale prodrug temozolomide. In een eerdere fase II-studie toonden de onderzoekers aan dat temozolomide volgens RECIST-criteria een objectief responspercentage induceerde bij 12% van de zwaar voorbehandelde patiënten met vergevorderde CRC en MGMT-promoter 6-methylatie. De behandeling werd goed verdragen en de enige graad 4 toxiciteit was één trombocytopenie-episode (3%). De studie bereikte het primaire eindpunt van een acceptabel responspercentage, met een ziektecontrolepercentage van 31%, een mediane PFS (progressievrije overleving) en OS (overall survival) van respectievelijk 1,8 en 8,4 maanden. Andere studies in carcinoïdcellijnen toonden synergetische celdoding aan als 5-FU (5-fluorouracil) en TMZ (temozolomide) op een schema-afhankelijke manier werden toegediend. Uit deze translationele onderzoeken is het CAPTEM-regime geformuleerd met TMZ gedurende 5 dagen bij een totale dagelijkse dosis van 150-200 mg/m2/dag op dag 10-14 (gegeven in BID orale dosering), met capecitabine 750 mg/m2 oraal ( per besturingssysteem) tweemaal daags op dag 1-14 van een cyclus van 28 dagen. Het gebruik van TMZ bij BID (BIS in DIE) dosering in plaats van dagelijkse dosering werd gedaan omdat de eerste dosis 6-MGMT-niveaus bindt, waardoor de tweede dosis guanines kan methyleren met verminderde reparatie van MGMT. Gezien de potentiële synergie van CAPTEM-combinatie bij CRC, planden de onderzoekers een gerandomiseerde studie van tweedelijns CAPTEM vs. FOLFIRI nadat een eerdere eerstelijnsbehandeling op basis van oxaliplatine had gefaald. Onderzoeksopzet Open-label, gerandomiseerde, multicenter, fase II-studie ontworpen om de werkzaamheid van CAPTEM versus FOLFIRI te schatten als tweedelijnsbehandeling bij MGMT-gemethyleerde, RAS-gemuteerde gevorderde CRC-patiënten met progressie op of na eerstelijns oxaliplatine-bevattende chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte . MGMT zal centraal worden beoordeeld op de afdeling Pathologie van Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori voorafgaand aan inschrijving. Er zijn minimaal tien ongekleurde secties van 3 micron op geladen objectglaasjes van de tumor vereist en de methyleringsstatus zal binnen maximaal zeven dagen aan de studiecentra worden verstrekt. De aanwezigheid van RAS-mutatie zal worden beoordeeld in elk lokaal deelnemend centrum. Geschikte patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar een van de twee behandelingsarmen:

• Arm A (experimentele arm): CAPTEM

• Arm B (controlearm): De FOLFIRI-onderzoeksbehandeling zal worden gegeven in cycli die om de 28 dagen worden herhaald voor arm A en om de 14 dagen voor arm B. Patiënten in arm A krijgen capecitabine in de orale dosis van 1500 mg/mq/die dag 1 tot dag 14 om de 28 dagen plus temozolomide 150 mg/mq/die ​​bid vanaf dag 10 tot 14 om de 28 dagen. Patiënten in arm B krijgen vanaf de dag FOLFIRI-chemotherapie

  1 q2w (elke cyclus) vanaf dag 1 van cyclus 1. FOLFIRI bestaat uit irinotecan (startdosis van 180 mg/m2) alleen op dag één; 5-FU 7 (aanvangsbolus en 22-uurs infusiedoses van respectievelijk 400 mg/m2 en 600 mg/m2) en leucovorine (racemisch, aanvangsdosis van 200 mg/m2 of L-vorm, aanvangsdosis van 100 mg/m2) m2) gedurende twee opeenvolgende dagen. De behandeling duurt maximaal 6 cycli in arm A en maximaal 12 cycli in arm B of tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming. Randomisatie zal worden gestratificeerd over de behandelingsarmen op basis van de volgende vooraf gedefinieerde stratificatievariabelen: ziekteprogressie binnen 9 maanden vanaf de start van eerstelijns oxaliplatine-bevattende chemotherapie (< vs. ≥9 maanden); eerdere bevacizumab in combinatie met op oxaliplatine gebaseerde chemotherapie (ja vs. nee). De werkzaamheid wordt om de 2 cycli in arm A en om de 4 cycli in arm B uitgevoerd totdat progressie optreedt. De studie zal naar verwachting ongeveer 82 patiënten inschrijven die voldoen aan de geschiktheidscriteria. Aantal studiecentra 10 centra in Italië Primaire doelstelling en bijbehorend eindpunt

• Om de werkzaamheid te evalueren, zoals gemeten door progressievrije overleving, van FOLFIRI (elke 2 weken toegediend) versus CAPTEM (vierwekelijks toegediend) Secundaire doelstellingen en overeenkomstige eindpunten
• Om de activiteit van de twee regimes te evalueren, zoals gemeten aan de hand van het responspercentage; secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten ook responsduur en algehele overleving van FOLFIRI (elke 2 weken toegediend) versus CAPTEM (vierwekelijks toegediend)
• Om de veiligheid van FOLFIRI versus CAPTEM te evalueren
• Om de kwaliteit van leven te beoordelen zoals gemeten door vragenlijsten over kwaliteit van leven (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statistische methodologie Volgens de gepubliceerde resultaten van de GERCOR-studie, de mediane progressievrije overleving tijdens tweedelijnsbehandeling met cross-over van FOLFOX naar FOLFIRI was 2,3 maanden (berekend vanaf het begin van de tweedelijnsbehandeling met FOLFIRI). Een eenzijdige log-ranktest met een totale steekproefomvang van 82 proefpersonen (41 in de controlegroep en 41 in de onderzoeksgroep) behaalt 90% vermogen bij een significantieniveau van 5% om een ​​toename in mediane progressievrije overleving vanaf 2 maanden te detecteren van de controlegroep tot 4 maanden. De studie duurt 30 maanden waarvan de opbouw (entry) van het onderwerp in 24 maanden plaatsvindt