진행성 대장암 환자의 2차 치료로서 CAPTEM과 FOLFIRI를 비교하는 연구 (CAPTEM)

대장암(CRC)은 남성에서 세 번째로 가장 흔히 진단되는 암이고 여성에서 두 번째로 진단되는 암으로, 2008년에 120만 건 이상의 새로운 암 사례와 608,700건의 사망이 발생한 것으로 추정됩니다. CRC 환자의 약 35%는 진단 당시 IV기 전이성 질환을 나타내고, II기 또는 III기 질환의 20%-50%는 질병 경과 중 어느 시점에서 IV기로 진행될 것입니다. 4기 CRC는 암울한 예후를 보입니다. 5년 생존율은 <10%이고 화학 요법 없이 최적의 지지 치료를 받은 환자의 평균 생존 시간은 약 5개월입니다. 가설/근거 진보된 CRC에서 화학 불응성 질환의 발생은 잠재적으로 추가 치료를 받을 수 있는 적절한 수행 상태의 존재에 대한 주요 치료 문제를 제기하지만 증거 기반 알고리즘으로 환자에게 제공될 수 있는 효과적인 약물의 부재입니다. 모든 승인된 치료 후에 진행하는 환자는 일반적으로 새로운 연구 약물 또는 전략에 적합한 것으로 간주될 수 있습니다. 따라서 맞춤형 의료 시대에 종양 분자 프로파일링은 약리학적 개입을 위한 치료 표적 또는 예측 바이오마커의 식별로 이어질 수 있습니다. DNA 복구 유전자 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)는 구아닌의 O6 위치에서 알킬 그룹을 제거하는 역할을 합니다. 불활성화되면 돌연변이율의 증가, 특히 KRAS 유전자의 G-to-A 점 돌연변이를 통해 대장암 초기 단계에 관여할 수 있습니다. 결장직장 종양 형성 동안 MGMT의 후생적 침묵은 프로모터에서 CpG 섬의 과메틸화와 관련이 있습니다. 이 전사 유전자 침묵은 알킬화제, 특히 다카르바진 및 이의 경구 프로드럭 테모졸로마이드에 대한 화학민감성을 증가시키는 결과와 함께 O6-알킬구아닌 부가물의 감소된 DNA-복구를 담당합니다. 이전의 2상 연구에서 연구자들은 temozolomide가 진행된 CRC 및 MGMT 프로모터 6 메틸화를 가진 과도하게 사전 치료를 받은 환자의 12%에서 RECIST 기준에 따라 객관적인 반응률을 유도했음을 보여주었습니다. 치료는 내약성이 좋았고 유일한 4등급 독성은 1건의 혈소판감소증 에피소드(3%)였습니다. 이 임상시험은 질병 통제율 31%, PFS(무진행 생존) 중앙값 및 OS(전체 생존) 중앙값이 각각 1.8개월 및 8.4개월로 허용 가능한 반응률의 1차 종료점을 충족했습니다. 카르시노이드 세포주에 대한 다른 연구에서는 5-FU(5-플루오로우라실) 및 TMZ(테모졸로마이드)가 일정에 따라 전달되는 경우 상승적인 세포 사멸을 입증했습니다. 이러한 중개 연구에서 5일 동안 150-200 mg/m2/일 총 일일 용량(10-14일(BID 경구 투여))과 카페시타빈 750 mg/m2 PO( OS별) 28일 주기의 1-14일에 입찰합니다. 일일 투약 대신 BID(DIE의 BIS) 투약에서 TMZ를 사용하는 이유는 첫 번째 투약이 6-MGMT 수준에 결합하여 두 번째 투약이 MGMT에서 감소된 복구로 구아닌을 메틸화할 수 있기 때문입니다. CRC에서 CAPTEM 병용의 잠재적인 시너지 효과를 고려하여 연구자들은 이전의 1차 옥살리플라틴 기반 치료 실패 후 2차 CAPTEM 대 FOLFIRI의 무작위 연구를 계획했습니다. 연구 설계 전이성 질환에 대한 1차 옥살리플라틴 함유 화학요법 중 또는 이후에 진행된 MGMT 메틸화, RAS 변이 진행성 CRC 환자에서 2차 치료로서 CAPTEM 대 FOLFIRI의 효능을 평가하기 위해 설계된 공개 라벨, 무작위, 다기관, 제2상 시험 . MGMT는 등록 전에 Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori의 병리과에서 중앙에서 평가됩니다. 하전된 종양 슬라이드에서 최소 10개의 3미크론 비염색 절편이 필요하며 메틸화 상태는 연구 센터에 최대 7일 이내에 제공됩니다. RAS 돌연변이의 존재는 각 지역 참여 센터에서 평가됩니다. 적격 환자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 다음 두 치료군 중 하나에 배정됩니다.

• A군(실험군): CAPTEM

• B군(대조군): FOLFIRI 연구 치료는 A군에 대해 28일마다, B군에 대해 14일마다 반복되는 주기로 제공됩니다. 28일마다 1일부터 14일까지 + 28일마다 10일부터 14일까지 테모졸로마이드 150 mg/mq/die ​​입찰 시작. B군의 환자는 FOLFIRI 화학요법을 시작일부터 받게 됩니다.

  주기 1의 1일째부터 1q2w(주기마다). FOLFIRI는 1일째에만 이리노테칸(180mg/m2의 시작 용량)으로 구성됩니다. 5-FU 7(각각 400mg/m2 및 600mg/m2의 시작 볼루스 및 22시간 주입 용량) 및 류코보린(라세믹, 시작 용량 200mg/m2 또는 L형, 시작 용량 100mg/m2) m2) 이틀 연속. 치료는 A군에서 최대 6주기, B군에서 최대 12주기 동안 또는 질병 진행, 용인할 수 없는 독성 또는 정보에 입각한 동의 철회까지 계속됩니다. 무작위화는 다음의 사전 정의된 계층화 변수에 의해 치료 부문에 걸쳐 계층화될 것입니다: 1차 옥살리플라틴 함유 화학요법 시작으로부터 9개월 이내의 질병 진행(< vs. ≥9개월); 옥살리플라틴 기반 화학 요법과 병용한 사전 베바시주맙(예 대 아니오). 효능 평가는 진행할 때까지 A군에서 2주기마다, B군에서 4주기마다 수행됩니다. 이 연구는 적격성 기준을 충족하는 약 82명의 환자를 등록할 것으로 예상됩니다. 연구 센터 수 이탈리아 내 10개 센터 주요 목표 및 해당 종점

• FOLFIRI(2주마다 투여) 대 CAPTEM(4주마다 투여)의 무진행 생존율로 측정한 효능을 평가하기 위해 2차 목표 및 해당 종료점
• 반응률로 측정된 두 요법의 활성을 평가하기 위해; 2차 효능 종료점에는 FOLFIRI(2주마다 투여) 대 CAPTEM(4주마다 투여)의 반응 기간 및 전체 생존 기간도 포함됩니다.
• FOLFIRI 대 CAPTEM의 안전성을 평가하기 위해
• 삶의 질 설문지(EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30)로 측정한 삶의 질을 평가하기 위해 통계적 방법론 발표된 GERCOR 연구 결과에 따르면, FOLFOX에서 크로스오버를 사용한 2차 치료 중 무진행 생존 중앙값 FOLFIRI까지의 기간은 2.3개월이었습니다(FOLFIRI로 2차 치료를 시작한 시점부터 계산). 전체 표본 크기가 82명(대조군 41명, 연구군 41명)인 단측 로그 순위 테스트는 5% 유의 수준에서 90% 검정력을 달성하여 2개월에서 무진행 생존 중앙값의 증가를 감지합니다. 대조군의 4개월. 연구는 30개월 동안 지속되며 그 중 24개월에 대상자 발생(입력)이 발생합니다.