Studie för att jämföra CAPTEM vs FOLFIRI som andrahandsbehandling hos avancerade kolorektalcancerpatienter (CAPTEM)

Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen hos män och den andra hos kvinnor, med över 1,2 miljoner nya cancerfall och 608 700 dödsfall som beräknas ha inträffat under 2008. Ungefär 35 % av CRC-patienterna uppvisar en metastaserande sjukdom i stadium IV vid tidpunkten för diagnos, och 20 %-50 % av sjukdomen i stadium II eller III kommer att gå vidare till stadium IV någon gång under sjukdomsförloppet. Steg IV CRC har en dyster prognos: 5-årsöverlevnaden är <10 %, och medianöverlevnadstiden för patienter som ges optimal stödjande vård utan kemoterapi är cirka 5 månader. Hypotes/motiv I avancerad CRC utgör förekomsten av kemo-refraktär sjukdom en stor terapeutisk utmaning för närvaron av en adekvat prestationsstatus för att potentiellt få ytterligare behandlingar, men frånvaron av effektiva läkemedel som kan erbjudas patienter med en evidensbaserad algoritm. Patienter som utvecklas efter alla godkända behandlingar kan generellt anses lämpliga för nya prövningsläkemedel eller strategier. Sålunda, i en tid präglad av personlig medicin, kan tumörmolekylär profilering leda till identifiering av terapeutiska mål eller prediktiva biomarkörer för farmakologisk intervention. DNA-reparationsgenen O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT) är ansvarig för elimineringen av alkylgrupper från O6-positionen i guanin. Om den är inaktiv kan den vara involverad i tidiga steg av kolorektal tumörbildning genom en ökning av mutationshastigheten, särskilt G-till-A-punktsmutationer av KRAS-genen. Epigenetisk tystnad av MGMT under kolorektal tumörbildning är associerad med hypermetylering av CpG-ön i dess promotor. Denna transkriptionella gentystnad är ansvarig för minskad DNA-reparation av O6-alkylguaninaddukter, med konsekvensen av att öka kemokänsligheten mot alkyleringsmedel, särskilt dakarbazin och dess orala prodrug temozolomid. I en tidigare fas II-studie visade forskarna att temozolomid inducerade en objektiv svarsfrekvens enligt RECIST-kriterier hos 12 % av hårt förbehandlade patienter med avancerad CRC och MGMT-promotor 6-metylering. Behandlingen tolererades väl och den enda grad 4-toxiciteten var en trombocytopeniepisod (3%). Studien nådde sin primära slutpunkt av acceptabel svarsfrekvens, med en sjukdomskontrollgrad på 31 %, en median PFS (progressionsfri överlevnad) och OS (total överlevnad) på 1,8 respektive 8,4 månader. Andra studier på karcinoidcellinjer visade synergistisk celldöd om 5-FU (5-fluorouracil) och TMZ (temozolomid) tillfördes på ett schemaberoende sätt. Från dessa translationsstudier har den formulerats CAPTEM-regimen med användning av TMZ i 5 dagar vid 150-200 mg/m2/dag total daglig dos på dagarna 10-14 (given i oral dosering två gånger dagligen), med capecitabin 750 mg/m2 PO ( per OS) BID på dagarna 1-14 i en 28-dagarscykel. Användningen av TMZ i BID (BIS i DIE) dosering istället för daglig dosering gjordes eftersom den första dosen binder 6-MGMT nivåer, vilket gör det möjligt för den andra dosen att metylera guaniner med minskad reparation från MGMT. Med tanke på den potentiella synergieffekten av CAPTEM-kombination i CRC, planerade utredarna en randomiserad studie av andra linjens CAPTEM vs. FOLFIRI efter misslyckande med tidigare första linjens oxaliplatinbaserad behandling. Studiedesign Öppen, randomiserad, multicenter, fas II-studie utformad för att uppskatta effekten av CAPTEM kontra FOLFIRI som andrahandsbehandling hos MGMT-metylerade, RAS-muterade avancerade CRC-patienter som har progredierat på eller efter första linjens oxaliplatininnehållande kemoterapi för metastaserande sjukdom . MGMT kommer att bedömas centralt vid Pathology Department of Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori före inskrivning. Minst tio 3-mikrons ofärgade sektioner på laddade objektglas av tumör kommer att krävas och metyleringsstatus kommer att tillhandahållas inom högst sju dagar till studiecentrumen. Förekomst av RAS-mutation kommer att bedömas vid varje lokalt deltagande center. Kvalificerade patienter kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till en av två behandlingsarmar:

• Arm A (experimentell arm): CAPTEM

• Arm B (kontrollarm): FOLFIRI-studiebehandling kommer att ges i cykler som upprepas var 28:e dag för arm A och var 14:e dag för arm B. Patienter i arm A kommer att få capecitabin i en oral dos på 1500 mg/mq/dö två gånger i veckan dag 1 till dag 14 var 28:e dag plus temozolomid 150 mg/mq/dö två gånger dagligen med start på dag 10 till 14 var 28:e dag. Patienter i arm B kommer att få FOLFIRI-kemoterapi från och med dagen

  1 q2w (varje cykel) med start på dag 1 av cykel 1. FOLFIRI består av irinotekan (startdos på 180 mg/m2) endast på dag ett; 5-FU 7 (startbolus- och 22-timmars infusionsdoser på 400 mg/m2 respektive 600 mg/m2) och leukovorin (racemiskt, startdos på 200 mg/m2 eller L-form, startdos på 100 mg/ m2) i två på varandra följande dagar. Behandlingen kommer att fortsätta i upp till 6 cykler i arm A och upp till 12 cykler i arm B eller upp till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller tillbakadragande av informerat samtycke. Randomisering kommer att stratifieras över behandlingsarmarna med följande fördefinierade stratifieringsvariabler: sjukdomsprogression inom 9 månader från starten av första linjens oxaliplatin-innehållande kemoterapi (< vs. ≥9 månader); tidigare bevacizumab i kombination med oxaliplatinbaserad kemoterapi (ja vs nej). Effektbedömningar kommer att utföras varannan cykel i arm A och var fjärde cykel i arm B fram till progression. Studien förväntas inkludera cirka 82 patienter som uppfyller behörighetskriterierna. Antal studiecentra 10 centra i Italien Primärt mål och motsvarande slutpunkt

• För att utvärdera effekten, mätt som progressionsfri överlevnad, av FOLFIRI (administrerat varannan vecka) kontra CAPTEM (administrerat varannan vecka) Sekundära mål och motsvarande slutpunkter
• Att utvärdera aktiviteten för de två regimerna, mätt som svarsfrekvens; sekundära effektmått inkluderar också varaktighet av svar och total överlevnad av FOLFIRI (administrerat varannan vecka) jämfört med CAPTEM (administrerat varannan vecka)
• För att utvärdera säkerheten för FOLFIRI kontra CAPTEM
• Att bedöma livskvaliteten mätt med livskvalitetsfrågor (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statistisk metod Enligt de publicerade resultaten av GERCOR-studien, medianprogressionsfria överlevnad under andra linjens behandling med crossover från FOLFOX till FOLFIRI var 2,3 månader (beräknat från början av andra linjens behandling med FOLFIRI). Ett ensidigt loggrankningstest med en total provstorlek på 82 försökspersoner (41 i kontrollgruppen och 41 i studiegruppen) uppnår 90 % kraft vid en signifikansnivå på 5 % för att upptäcka en ökning i median progressionsfri överlevnad från 2 månader av kontrollgruppen till 4 månader. Studien pågår i 30 månader varav ämnestillväxt (inträde) sker under 24 månader